Modifizierte sonodynamische Therapie hemmt Brustkrebs und Knochenmetastasen

Eine neu entwickelte, ferrocen-modifizierte sonodynamische Therapie verstärkt gezielt oxidativen Stress in Brustkrebszellen. In präklinischen Modellen hemmt sie nicht nur das Wachstum von Brustkrebs, sondern auch die Bildung von Knochenmetastasen.

Brustkrebs zählt weltweit weiterhin zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen. Obwohl sich die Gesamtüberlebensrate in den letzten Jahrzehnten verbessert hat, ist metastasierter Brustkrebs – insbesondere mit Knochenmetastasen – nach wie vor eine Hauptursache für eine schlechte Prognose und hohe Sterblichkeit.

Aktuelle Therapien konzentrieren sich größtenteils auf die Kontrolle des Primärtumors und zeigen nur begrenzte Wirksamkeit gegen Metastasen. Dies hat das Interesse an Therapiestrategien verstärkt, die sowohl Tumore eliminieren als auch die immunsuppressive Tumormikroumgebung umprogrammieren können.

„Die sonodynamische Therapie hat sich aufgrund ihrer tiefen Gewebepenetration und präzisen räumlich-zeitlichen Steuerbarkeit als vielversprechender Ansatz zur Behandlung solider Tumore erwiesen. Allerdings weisen die derzeit verfügbaren multifunktionalen Sonosensibilisatoren noch wesentliche Einschränkungen auf, darunter die geringe biologische Abbaubarkeit in anorganischen Systemen und die begrenzte Multifunktionalisierbarkeit in organischen Molekülen. Vor diesem Hintergrund werden kovalente organische Gerüstverbindungen (COFs) aufgrund ihrer anpassbaren Strukturen, ihrer guten Biokompatibilität und ihres Funktionalisierungspotenzials zunehmend als vielversprechende Plattformen für die multifunktionale sonodynamische Therapie der nächsten Generation angesehen“, erklärt der Autor Ming Wu, Forscher am Gongli Hospital of Pudong New Area (China).

Herstellung einer Ferrocen-modifizierten Nanoplattform

In ihrer Studie entwickelten die Autoren mittels einer Top-Down-Synthesestrategie Ferrocen-modifizierte, nanoskalige COFs (mCOFs), indem sie mikroskalige COFs mit Aminoferrocen reagierten. Dadurch wurden sowohl eine nanoskalige Struktur als auch eine Fenton-ähnliche katalytische Funktionalität erzielt. Unter Ultraschallbestrahlung erzeugte die Plattform Singulett-Sauerstoff, während die Fe²⁺-Zentren im Ferrocen die Umwandlung von endogenem H₂O₂ in der Tumormikroumgebung in Hydroxylradikale katalysierten. Dies ermöglichte eine verstärkte oxidative Schädigung durch einen dualen ROS-Mechanismus.

Die Autoren führten zunächst eine systematische Charakterisierung der Partikelgröße, Dispergierbarkeit, Kristallstruktur und ROS-Bildungsfähigkeit durch und untersuchten anschließend die zelluläre Aufnahme, die intrazelluläre ROS-Produktion, Apoptose, Ferroptose und Effekte des immunogenen Zelltods in 4T1-Brustkrebszellen. Abschließend bewerteten sie anhand von orthotopen Brusttumor- und Knochenmetastasen-Mausmodellen in Kombination mit intravenöser Verabreichung und Ultraschallaktivierung die therapeutische Wirksamkeit dieser Nanoplattform hinsichtlich der Suppression von Primärtumoren, der Umgestaltung der Tumormikroumgebung und der Hemmung von Knochenmetastasen.

Verstärkte ROS-Bildung und kombinierte Zelltodmechanismen

Die Ergebnisse zeigen, dass die hergestellten mCOFs oxidative Schäden unter Ultraschallaktivierung deutlich verstärken und gleichzeitig Apoptose und Ferroptose in Brustkrebszellen induzieren konnten. Im Vergleich zu den Kontrollen zeigte mCOF in Kombination mit Ultraschall eine signifikant erhöhte Bildung von Singulett-Sauerstoff und Hydroxylradikalen, was zu einem deutlichen Anstieg intrazellulärer ROS führte. In vitro reduzierte die Behandlung mit mCOF und Ultraschall die Lebensfähigkeit von 4T1-Zellen auf 24,3 Prozent und erhöhte die Apoptoserate auf 84,51 Prozent, begleitet von starker Lipidperoxidation. Dies deutet auf einen synergistischen tumoriziden Effekt hin, der durch kombinierte Apoptose und Ferroptose vermittelt wird. Darüber hinaus löste diese Behandlung einen ausgeprägten immunogenen Zelltod aus, der sich in einem Anstieg der ATP-Freisetzung von 0,37 nM auf 1,75 nM, einer Zunahme der dendritischen Zellreifung von 5,27 Prozent auf 23,6 Prozent sowie einem 3,81-fachen bzw. 3,14-fachen Anstieg der IL-6- und TNF-α-Konzentrationen widerspiegelte.

In vivo zeigten intravenös injizierte mCOFs zwölf Stunden nach der Injektion eine hohe Tumorakkumulation. Die Ultraschallaktivierung führte zu einer deutlichen Hemmung des orthotopen Tumorwachstums und verringerte gleichzeitig die mit Knochenmetastasen einhergehende osteolytische Knochendestruktion, was sich in einer verbesserten Knochenvolumenfraktion und Knochenmineraldichte zeigte. Weiterführende Immunanalysen zeigten eine verstärkte Infiltration reifer dendritischer Zellen (DCs), CD4+- und CD8+-T-Zellen, NK-Zellen sowie IFN-γ-positiver CD8+-T-Zellen. Dies deutet darauf hin, dass diese Strategie nicht nur Tumorzellen direkt abtötet, sondern auch die immunsuppressive Tumormikroumgebung so umgestaltet, dass das Fortschreiten von Brustkrebs und Knochenmetastasen synergistisch gehemmt werden.

Fazit

Insgesamt wurde in dieser Studie eine Ferrocen-modifizierte, nanoskalige COF-basierte sonodynamische Plattform entwickelt, die ultraschallinduzierte ROS-Bildung mit Fenton-ähnlicher Katalyse, Ferroptose-Induktion und Umgestaltung der Immunmikroumgebung kombiniert und dadurch eine synergistische Hemmung sowohl primärer Brusttumoren als auch von Knochenmetastasen erreicht.

Die Bedeutung dieser Arbeit besteht den Autoren zufolge darin, dass sie nicht nur ein biokompatibles und multifunktionales organisches Nanotherapiesystem mit starker Antitumorwirkung bereitstellt, sondern auch zeigt, dass die Kombination von sonodynamischer Therapie und Immunmodulation dazu beitragen kann, die traditionellen Einschränkungen von Therapien, die sich hauptsächlich auf die Kontrolle des Primärtumors konzentrieren, zu überwinden und gleichzeitig eine umfassendere Strategie für die Behandlung von Metastasen zu bieten.

„Durch die Einführung therapeutisch aktiver Ferrocen-Einheiten während der Nanostrukturierung von COFs bieten wir eine neue Designstrategie für multifunktionale Sonosensibilisatoren und demonstrieren darüber hinaus das vielversprechende Potenzial von auf Nanomedizin basierenden Kombinationstherapien zur Unterdrückung des Fortschreitens von Brustkrebs und Knochenmetastasen“, fasst Ming Wu zusammen.

(lj/BIERMANN)

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