Modulare chimäre Zytokinrezeptoren verbessern die CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben ein äußerst anpassungsfähiges System entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Immuntherapie bei soliden Tumoren zu verbessern.

Die Immuntherapie mit T-Zellen mit modifiziertem Chimären Antigenrezeptor (CAR) hat die Überlebensraten von pädiatrischen Patienten mit rezidivierter Leukämie erheblich verbessert. Allerdings sind diese Therapien bei der Behandlung solider Tumoren nicht so wirksam und können eine erhebliche Toxizität aufweisen. Erkenntnisse des St. Jude Children’s Research Hospital zeigten, dass die Zugabe eines modularen chimären Zytokinrezeptors zu CAR-T-Zellen deren Wirksamkeit in mehreren Modellen für solide Tumoren erhöhte. Die Studie wurde am 30. November 2023 in „Nature Biomedical Engineering“ veröffentlicht.

„Wir haben modulare chimäre Zytokinrezeptoren entwickelt und gezeigt, dass sie CAR-T-Zellen verbessern“, sagte Erstautor Dr. Matthew Bell, ehemals Mitarbeiter der St. Jude-Abteilung für Knochenmarktransplantation und Zelltherapie. „Unseren Modellen zufolge hat diese Technologie das Potenzial, die CAR-T-Zelltherapie bei soliden und Hirntumoren umfassend zu verbessern.“

Solide Tumoren erzeugen Anti-Immunsignale, die CAR-T-Zellen ausschalten, wodurch die Behandlung weniger wirksam wird. Um dieses Problem anzugehen, haben Wissenschaftler CAR-T-Zellen mit der Injektion von Zytokinen kombiniert, die erhebliche unbeabsichtigte Toxizitäten verursachen können. Das St.-Jude-System ermöglicht es Wissenschaftlern, die immunfördernde Signalübertragung von Zytokinen nur an die CAR-T-Zellen weiterzuleiten und so systemische Toxizität zu eliminieren.

„Unser System beschränkt die Wirkung des Zytokinsignals auf die manipulierten Zellen“, sagte Bell. „Dies wiederum verringert die Wahrscheinlichkeit einer Zytokin-bedingten Toxizität und liefert ein Signal dafür, das diese CAR-T-Zellen benötigen, um in einer suppressiven Tumor-Mikroumgebung effektiv zu funktionieren.“

Modulares System fördert Antitumoraktivität von CAR-T-Zellen

 „Unser modulares Rezeptorsystem ist ein Ansatz zur Verbesserung der aktuellen CAR-T-Zelltherapie für solide Tumoren, bei denen die Behandlung nicht so wirksam ist, wie dies in frühen klinischen Studien erwartet wird“, sagte der korrespondierende Autor Dr. Stephen Gottschalk vom St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy. „Unsere ersten Ergebnisse, die eine verbesserte Tumorkontrolle in mehreren Modellsystemen zeigen, sind vielversprechend.“

Die St.-Jude-Gruppe ersetzte die extrazelluläre Domäne verschiedener Zytokinrezeptoren durch Leucin-„Reißverschlüsse“ (“Zipper”), um konstitutiv aktive Rezeptoren zu schaffen. CAR-T-Zellen, die einen dieser chimären Zytokinrezeptoren exprimieren, zeigten im Vergleich zu herkömmlichen CAR-T-Zellen sowohl in Zell-Linien als auch in Mausmodellen eine überlegene Antitumoraktivität gegen mehrere Krebsarten. Während die chimären Zytokinrezeptoren den CAR-T-Zellen ein konstantes „An“-Signal geben, induzieren sie keine unspezifische CAR-T-Zell-Proliferation.

„Wir waren glücklich überrascht, dass diese Rezeptoren die Zytokinwege nur geringfügig anschalten“, erklärte Gottschalk. „In Abwesenheit von Tumorzellen verbesserten die Rezeptoren das Überleben der CAR-T-Zellen ohne Expansion. Um das Design zu optimieren und unsere chimären Zytokinrezeptoren zu charakterisieren, haben wir eng mit mehreren St.-Jude-Forschern zusammengearbeitet, darunter Giedre Krenciute, Jiyang Yu, Junmin Peng, Hongbo Chi und Madan Babu.“

„Letztendlich haben wir einen Weg gefunden, die Antitumoraktivität von CAR-T-Zellen zu steigern, der wahrscheinlich wirksamer und sicherer ist als die Injektion von Zytokinen“, schloss Bell.