Möglicher Behandlungsansatz für Betroffene mit Nagel-Patella-Syndrom identifiziert

Eine Forschungsgruppe aus Regensburg hat Mutationen im LMX1B-Gen identifiziert, die beim Nagel-Patella-Syndrom die Stabilität des Proteins beeinflussen und so zu einer Nierenschädigung führen. Proteasom-Inhibitoren könnten demnach für Betroffene einen neuen Behandlungsansatz darstellen.

Beim Nagel-Patella-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erbkrankheit, die nach den charakteristischen Fehlbildungen der Fingernägel und der Kniescheiben benannt wurde. Bestimmend für die Prognose der Patienten ist allerdings die Beeinträchtigung der Nierenfunktion, die teilweise bis zum vollständigen Organversagen fortschreiten kann.

Ein Forschungsteam um Prof. Ralph Witzgall von der Universität Regensburg hat nun einen zentralen Krankheitsmechanismus des Nagel-Patella-Syndroms entschlüsselt und einen potenziellen Therapieansatz aufgezeigt. Die Ergebnisse demonstrieren, dass ein bereits zugelassenes Medikament krankheitsverursachende Veränderungen signifikant abschwächen kann. Die Studie, an der auch eine Arbeitsgruppe der TU München mitwirkte, wurde unlängst in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Mutierte LMX1B-Proteine werden vorzeitig abgebaut

Obwohl bereits 1998 bekannt wurde, dass Mutationen im Gen LMX1B das Nagel-Patella-Syndrom verursachen, waren die molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung bislang nur unzureichend verstanden. Zudem gibt es keinen therapeutischen Ansatz, um Betroffenen zu helfen.

Am Lehrstuhl von Witzgall konnte nun aufgeklärt werden, wie bestimmte LMX1B-Mutationen zur Schädigung der Nieren beitragen. LMX1B kontrolliert ein genetisches Programm, das für die Funktion der Podozyten unverzichtbar ist. Das Protein kann seine Aufgabe nur dann ausüben, wenn es das Spurenelement Zink gebunden hat.

Die Forschenden fanden heraus, dass Mutationen, welche die Bindung von Zink verhindern, die Struktur von LMX1B zerstören. In der Folge erkennt die körpereigene Qualitätskontrolle mutiertes LMX1B als fehlerhaft, wodurch LMX1B instabil und vorzeitig im Proteasom abgebaut wird. Dadurch sinkt in den Podozyten der Spiegel von LMX1B unter eine kritische Schwelle. In der Folge wird die Filtrationsbarriere der Niere nicht mehr korrekt ausgebildet und Eiweiß gelangt in den Urin, ein typisches Zeichen einer Nierenschädigung.

Therapeutisches Potenzial eines Proteasom-Inhibitors

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass die krankheitsverursachenden Mutationen nicht die Funktion von LMX1B verändern, sondern dessen Stabilität beeinträchtigen, wodurch ein wichtiger molekularer Mechanismus der Erkrankung identifiziert werden konnte,“ erläutert Witzgall, der korrespondierender Autor der Studie ist.

„Die Entdeckung des krankheitsverursachenden Mechanismus machte es möglich, einen neuartigen Therapieansatz zu testen“, so der Wissenschaftler. Zum Einsatz kam Bortezomib, ein Wirkstoff, der bereits in der Krebstherapie verwendet wird und den Abbau bestimmter Proteine durch das Proteasom hemmen kann. Dabei zeigte sich, dass die Gabe von Bortezomib mutiertes LMX1B stabilisiert, was zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie und somit zu einer Stabilisierung der Nierenfunktion führte.

„Die Ergebnisse stellen zwar noch keine unmittelbar verfügbare Therapie für die Patienten dar, bedeuten aber einen wichtigen ersten Schritt“, so Witzgall. „Sie zeigen, dass eine Stabilisierung des mutierten LMX1B-Proteins grundsätzlich geeignet sein könnte, die Schädigung der Nieren zu verhindern oder zumindest abzuschwächen.“