Molekulare Mechanismen des Sjögren-Syndroms

Wie eine aktuelle US-amerikanische Studie zeigt, sind beeinträchtigte regulatorische T-Zellen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen ein entscheidender Faktor für das Sjögren-Syndrom. Ein Rheumamedikament könnte eine vielversprechende Therapie sein.

Um bessere zu verstehen, was sich auf zellulärem Level bei der Erkrankung abspielt, nahmen Stefan Feske und Rodrigo Lacruz und ihr Team von der New York University, USA, in zwei Studien Speicheldrüsenzellen und Immunzellen unter die Lupe. Dabei konzentrierten sie sich vor allem auf die beiden Gene Stim1 und Stim2, die für die Kalziumsignalübertragung eine wichtige Rolle spielen. Bekannt ist, dass letztere für die Speichelproduktion wichtig ist. Allerdings ist unklar ob und welche Rolle die Kalziumsignalübertragung beim Sjögren-Syndrom spielt.

Für ihre aktuelle Studie untersuchten die Forscher Mäuse, denen die Gene Stim1 und Stim2 in den Speicheldrüsenzellen fehlten, was zu einem Mangel an Kalziumaufnahme in diese Zellen führt. Sie stellten fest, dass diese Mäuse eine geringere Speichelproduktion aufwiesen, was auf einen verminderten Kalziumspiegel und eine verminderte Signalübertragung zurückzuführen war.

Die Mäuse hatten jedoch weder eine Entzündung der Speicheldrüse noch erhöhte Werte von Autoantikörpern, die für das Sjögren-Syndrom beim Menschen charakteristisch sind. Das deutet nach Ansicht der Autoren darauf hin, dass der Verlust der Kalziumsignalübertragung in den Speicheldrüsenzellen Entzündungsreaktionen unterdrücken könnte, anstatt diese Mäuse anfällig für Entzündungen und Autoantikörper zu machen.

„Wir haben herausgefunden, dass ein spezialisierter Kalziumkanal, der von den Proteinen STIM1 und STIM2 aktiviert wird, der ORAI1-Kanal, für die Speichelsekretion von entscheidender Bedeutung ist. Fehlen Kalziumsignale, beeinträchtigt das nicht nur die Funktion, sondern kann auch die Wirkung von Entzündungsmolekülen verringern, die mit dem Sjögren-Syndrom in Verbindung gebracht werden“, erklärte Studienleiter Lacruz.

Rolle regulatorischer T-Zellen

Frühere Studien haben gezeigt, dass die genetische Veränderung von Mäusen, denen es an Kalzium-Signalen in den T-Zellen ihres Immunsystems mangelt, zu einer Fehlfunktion der regulatorischen T-Zellen führt, die Entzündungen und Autoimmunerkrankungen bei den Mäusen auslöst. Frühere Studien zu regulatorische T-Zellen und dem Sjögren-Syndrom hatten zu gemischten Ergebnissen geführt.

In der von Feske geleiteten Studie in Science Translational Medicine untersuchten die Forscher erneut Mäuse, denen die Gene Stim1 und Stim2 fehlten. Sie konzentrierten sich aber diesmal auf regulatorische T-Zellen statt auf Speicheldrüsenzellen. Die Funktionsstörung der regulatorischen T-Zellen führte bei den Mäusen zu schweren Entzündungen, die den Klassifizierungskriterien für das Sjögren-Syndrom entsprachen: trockene Augen, trockener Mund, Autoantikörper und Lymphozyten in den Speicheldrüsen. Einige Mäuse entwickelten auch eine Lungenentzündung, die ein Symptom des Sjögren-Syndroms sein kann.

Weitere Analysen konnten, dass das Hauptproblem die Fehlfunktion der regulatorischen T-Zellen ist, die über verschiedene Wege und nicht nur über die Kalzium-Signalübertragung auftreten kann. Ein wahrscheinlicher Schuldiger für die Symptome des Sjögren-Syndroms bei Mäusen: Interferon Gamma.

JAK-Inibitor als Wirkstoff?

Regulatorische T-Zellen hemmen normalerweise andere Immunzellen, einschließlich derjenigen, die Interferon gamma produzieren. Die Ausschaltung der Kalzium-Signalübertragung in den regulatorischen T-Zellen setzte die Zellen, die Interferon gamma produzieren, frei, so dass sie mehr von diesem Zytokin produzieren konnten. Als die Forscher jedoch Interferon gamma genetisch aus den T-Zellen der Mäuse entfernten, verbesserte sich die Funktion der Speicheldrüse.

Um zu testen, ob eine medikamentöse Inhibition von Interferon gamma ähnlich wirkt, fokussierten sich die Forschenden auf den Janus-Kinase(JAK)-Inhibitor Baricitinib, der Entzündungen durch Unterdrückung von Signalen reduziert, die dem Interferonrezeptor nachgeschaltet sind.

Baricitinib unterdrückte Speicheldrüsenfunktionsstörungen und Entzündungen bei Mäusen. Die Autoren gehen aufgrund der Ergebnisse dieser und anderer Studien davon aus, dass Baricitinib ein Kandidat für die Behandlung des Sjögren-Syndroms sein könnte.

Um festzustellen, ob sich ihre Ergebnisse bei Mäusen auf den Menschen übertragen lassen, untersuchten die Forscher auch Blutproben von Patienten mit Sjögren-Syndrom. Mit Hilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung zur Untersuchung weißer Blutkörperchen fanden sie eine starke Korrelation zwischen der Genexpression in Zellen von Mäusen und Menschen mit Sjögren-Syndrom.