Molekulare Signatur für aggressives Wachstum von Kopf-Hals-Tumoren entdeckt

Forschende aus Heidelberg und München haben die genetische Aktivität knospender Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs untersucht. In den Tumorknospen fanden sie ein charakteristisches Muster der Genaktivität.

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereich gehören mit etwa 18.000 jährlichen Neuerkrankungen zu den zehn häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Sie können an den Lippen, in der Mundhöhle und an der Zunge, im Rachen und tieferen Bereichen des Halses vorkommen. Bekannte Risikofaktoren sind Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV), Rauchen, Alkoholkonsum oder langjähriger Umgang mit Schadstoffen wie chrom- und nickelhaltigen Farben und Lacken.

Die Prognose unterscheidet sich je nach Ort und Stadium des Tumors und ist trotz multimodaler Behandlungsstrategien häufig ungünstig. Etwa jeder zweite Betroffene überlebt die ersten fünf Jahre nach der Diagnose nicht. „Das große Problem bei diesen Karzinomen der Mund- und Rachenschleimhaut ist, dass es aktuell außer dem HPV-Status keinen Biomarker in der klinischen Praxis gibt, anhand dessen sich der Krankheitsverlauf zuverlässig abschätzen und die Therapie anpassen lässt“, sagt der korrespondierende Autor Prof. Jan Budczies, Arbeitsgruppenleiter am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg.

Ablösung kleiner Zellcluster erhöht Risiko für Metastasenbildung

Ein wichtiges Indiz für die Aggressivität der Erkrankung sind die Tumorknospen: Dabei handelt es sich um mikroskopisch kleine Cluster von ein bis vier Tumorzellen, die sich vom Haupttumor abgrenzen und -lösen. Vorarbeiten des Heidelberger und Münchner Teams sowie anderer Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass die Knospung mit aggressivem Tumorwachstum, Metastasenbildung und ungünstiger Prognose bei Kopf-Hals-Tumoren verknüpft ist. Welche molekularen Prozesse die Tumorknospen so gefährlich machen, ist bislang noch nicht verstanden.

„Die Schwierigkeit einer molekularen Charakterisierung dieser Tumorknospen liegt darin, dass Kopf-Hals-Tumoren insgesamt aus einer Vielzahl molekular sehr heterogener Zellen bestehen. Bisher war es nicht möglich, aus diesem Chaos das molekulare Profil der Tumorknospen herauszufiltern“, beschreibt Budczies.

In dem von der Deutschen Krebshilfe geförderten und in Kooperation mit Kollegen der TU München durchgeführten Projekt griff das Team auf eine neue Methode der räumlich aufgelösten Transkriptom-Analyse zurück: Mit dieser Technik werden in markierten Arealen eines Gewebeschnitts sämtliche Moleküle der Boten-RNA erfasst. Sie spiegeln die molekularen Prozesse wider, die in den Zellen zum Zeitpunkt der Entnahme abliefen, und geben Aufschluss über die Eigenschaften der Tumorzellen.

Die Forschenden markierten an digitalisierten Gewebeschnitten aus HPV-negativen Tumoren zum einen die Tumorknospen und zum anderen den Haupttumor, von dem sich diese ablösen. „Die verwendete Technik erlaubte es, die RNA präzise aus den ausgewählten Tumorarealen zu analysieren und so erstmals die verschiedenen Zelltypen anhand des Transkriptoms zu unterschieden“ sagt Iordanis Ourailidis, Doktorand und Erstautor des Artikels in „Genome Medicine“.

Erstmals molekulare Unterscheidung zwischen Knospen und Tumormasse

Die Wissenschaftler leiteten aus den Ergebnissen eine charakteristische Knospungs-Signatur bestehend aus 28 Genen ab. Bei Tests an externen Transkriptom-Datensätzen von Kopf-Hals-Tumoren ließen sich mithilfe der Signatur zuverlässige knospende von nicht knospenden Tumoren unterscheiden sowie auf die Überlebenszeit der Patienten schließen.

Mehr noch: Beim Vergleich mit Datensätzen von kultivierten Zelllinien aus Plattenepithelkarzinomen, an denen Wirkstoffstudien durchgeführt und die Ergebnisse zur Verfügung gestellt worden waren, wurde das Team fündig: Tumorzellen, bei denen ebenfalls die charakteristischen 28 Gene aktiv waren, reagierten auf MEK-Inhibitoren. Eigene Experimente des Teams bestätigten die Wirkung auf knospende Zellen aus Kopf-Hals-Tumoren.

„Unsere Studie trägt zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der aggressiven Kopf-Hals-Tumoren bei. Zudem haben wir mit den MEK-Inhibitoren einen möglichen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien gefunden“, so Budczies. Die Studie wurde federführend von Ourailidis und Budczies in Zusammenarbeit mit den Teams um Prof. Melanie Boxberg und PD Dr. Fabian Stögbauer von der TU München am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg durchgeführt.

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