Molekulare Signatur schlafender Nozizeptoren entschlüsselt

Schlafende Nozizeptoren spielen eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit neuropathischen Schmerzen. Nun entschlüsselte ein Team internationaler Forschender ihre molekulare Signatur. Die Erkenntnisse bieten die Grundlage für neue Therapieoptionen.

Chronische Schmerzen wurden mit Funktionsänderungen mechanounempfindlicher C-Fasern –auch schlafende oder stumme Nozizeptoren genannt – in Verbindung gebracht. Diese nicht myelinisierten Nervenfasern stellen eine eigene Klasse von sensorischen Neuronen dar, die beim Gesunden nicht auf mechanische Reize reagieren, sich aber durch Entzündungen oder Verletzungen „aufwecken“ lassen.

Die Neurone können aber auch spontan aktiv werden und ohne äußeren Reiz anhaltende Schmerzen oder Juckreiz verursachen. Daher spielen sie eine wichtige Rolle bei Entstehung und Aufrechterhaltung chronischer neuropathischer Schmerzen. Obwohl die funktionellen Eigenschaften dieser Fasern seit Jahrzehnten bekannt sind, blieb ihre molekulare Identität bislang unklar, wodurch eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung gezielter therapeutischer Interventionen fehlte.

Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung von Forschern des Mannheim Center for Translational Neuroscience (MCTN) der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg sowie der RWTH Aachen konnte diese wichtige Wissenslücke nun schließen. Ihre jüngst in „Cell“ veröffentlichte Arbeit eröffnet konkrete Perspektiven für die Entwicklung neuer gezielter Therapien für Patienten mit chronischem Schmerz und Juckreiz. Die Forschungsarbeit stand unter der Leitung von Prof. Angelika Lampert von der RWTH Aachen und Dr. Shreejoy Tripathy, außerordentlicher Professor für Psychiatrie an der Universität Toronto, Kanada.

Molekulare Signatur schlafender Nozizeptoren

Um die lang gesuchte molekulare Signatur der schlafenden Schmerzfasern in der menschlichen Haut zu entschlüsseln, verwendeten die Forschenden die Patch-Seq-Methode. Sie kombiniert hochauflösende elektrophysiologische Aufzeichnungen mittels Patch-Clamp mit einer RNA-Sequenzierung einzelner Neurone. Darüber gelang es den Wissenschaftlern, eine klar definierte Neuronenpopulation zu identifizierten, die funktionelle Eigenschaften schlafender Nozizeptoren hat.

Um das charakteristische molekulare Profil der Neuronen zu entschlüsseln, verwendeten die Forschenden zunächst isolierte Spinalganglien von Schweinen, da schlafende Nozizeptoren in der Schweinehaut – anders als bei Mäusen – denen des Menschen stark ähneln. Vergleichende Analysen bestätigten, dass dieselben molekularen Marker in sensorischen Neuronen von Schwein und Mensch vorhanden sind. Beide sind unter anderem durch das Vorhandensein des Oncostatin-M-Rezeptors (OSMR) auf der Zelle und des Neuropeptids Somatostatin charakterisiert, welches die Freisetzung verschiedener Hormone hemmt.

In weiteren Experimenten konnten die Forschenden zeigen, dass der OSMR-Agonist Oncostatin M spezifisch schlafende Nozizeptoren in der menschlichen Haut moduliert. „Dies bestätigte unsere molekularen Vorhersagen direkt am Menschen“, resümiert Dr. Jannis Körner von der Uniklinik RWTH Aachen, einer der beiden Erstautoren der Studie. „Die Ergebnisse weisen zudem auf weitere Angriffspunkte für Medikamente hin, darunter den Ionenkanal NaV1.9, der in schlafenden Nozizeptoren stark exprimiert wird und zu deren charakteristischen elektrischen Eigenschaften beiträgt“, so Körner weiter.

Ansatzpunkt für gezielte Therapien

Laut Co-Studienleiter Tripathy liefert die Arbeit durch Zuordnung des elektrischen Fingerabdrucks schlafender Nozizeptoren zu einer spezifischen genetischen Signatur einen Schlüssel zur Schmerzforschung. Lampert ergänzt: „Jetzt, da wir alle Informationen über die verschiedenen in schlafenden Nozizeptoren exprimierten Gene haben, können wir gezielt nach einem Ansatzpunkt suchen, um sie wieder in ihren Normalzustand zu versetzen.“ Die Arbeit eröffne somit konkrete Perspektiven für die Entwicklung gezielter Therapien.

(ah/BIERMANN)