Molekularer Schalter für Makrophagen-Polarisierung nach Herzinfarkt entdeckt

M1-Makrophagen sind an der kardialen Fibrosierung nach akutem Myokardinfarkt beteiligt. Wissenschaftler aus Hannover entdeckten die zirkuläre RNA circHIPK2 als wichtigen molekularen Schalter, der die entzündungsfördernden Prozesse in den Immunzellen reguliert.

Mehr als 300.000 Menschen erleiden in Deutschland jedes Jahr einen Herzinfarkt, der zu einer Vernarbung von Teilen des Herzmuskels führt. Eine wichtige Rolle im Prozess des kardialen Remodelings spielen Makrophagen. Während sie als antiinflammatorische M2-Makrophagen die – wenn auch geringe – Gewebereparatur unterstützen, tragen sie als inflammatorische M1-Makrophagen zum schädlichen Umbau der Herzmuskulatur bei, die verantwortlich für die Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt ist.

Ein Team um Prof. Thomas Thum, Leiter des Instituts für Molekulare und Translationale Therapiestrategien der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun einen wichtigen molekularen Schalter dieser Makrophagen-Polarisierung entdeckt. Dieser könnte einen neuen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Herzinfarkt und Herzinsuffizienz eröffnen. Die Ergebnisse sind im „European Heart Journal“ erschienen.

circHIPK2 regelt Makrophagen-Polarisierung

Die Forschenden haben in ihrer Studie circHIPK2 entdeckt, eine neuartige zirkuläre RNA (circRNA), die nach einem Herzinfarkt in entzündlichen M1-Markrophagen verstärkt vorkam. Zirkuläre RNAs gehören zu den nicht codierenden RNAs (ncRNA), die viele intrazelluläre Prozesse regulieren. Innerhalb der Familie der ncRNAs sind circRNAs besonders stabil und spezieskonserviert, also im Laufe der Evolution weitgehend unverändert. Das macht sie zu idealen Zielstrukturen für Medikamente.

„Wir haben circHIPK2 als einen wichtigen Regulator der Makrophagen-Polarisierung nach einem Herzinfarkt identifiziert“, erklärt Thum. „Als molekularer Schalter fördert circHIPK2 die Bildung sogenannter Stressgranula in den Makrophagen.“ Das löst eine Entzündungskaskade aus. Die Immunzellen schütten nach ihrer Aktivierung entzündungsfördernde Botenstoffe aus. So tragen sie direkt zur kardialen Fibrose bei, die für die Entwicklung der Herzinsuffizienz verantwortlich ist.

Im Mausmodell: Gezielte Ausschaltung verbessert Herzleistung

Die Forschenden haben die neu entdeckte circHIPK2 in verschiedenen Systemen untersucht. In einem murinen Herzinfarktmodellsystemen konnten sie zeigen, wie sich die Hemmung von circHIPK2 mittels short-hairpin-RNA in den Makrophagen auf eine bestehende Herzinsuffizienz auswirkt. Die Herzfunktion wurde unter anderem mittels Herz-Ultraschall und Positronen-Emissions-Tomografie(PET)-Bildgebung bewertet, über welche sich molekulare Prozesse im Körper darstellen lassen.

„Die gezielte Ausschaltung von circHIPK2 in Makrophagen reduzierte die Entzündungsreaktionen, bremste die Vernarbung des Herzmuskels und verbesserte die Herzleistung deutlich“, fasst Thum die Ergebnisse im Mausmodell zusammen.

In humanen Herzschnitten: Förderung der Regeneration

Auch in menschlichem Gewebe zeigte sich dieser schützende Effekt. Dafür nutzten die Forschenden induzierte pluripotente Stammzellen, die sie zu Makrophagen differenzierten. Auch bei ihnen deaktivierten sie den entzündungsfördernden molekularen Schalter circHIPK2. „Wir haben die circHIPK2-modulierten menschlichen Makrophagen in Herzgewebe von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz getestet“, sagt der Kardiologe.

Dafür nutzten die Forschenden die Methode der „lebenden Herzschnitte“. Diese gewannen sie aus nicht mehr funktionierenden Herzen im Rahmen einer Transplantation. Das Material stammte aus der MHH-Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie. In Nährlösung leben und schlagen diese Herzmuskelschnitte für viele Tage bis zu Wochen weiter.

„Diese einzigartige Plattform ermöglichte es uns, die molekularen Erkenntnisse in einen klinisch bedeutsamen Zusammenhang zu übertragen – und zu zeigen, dass die Stilllegung von circHIPK2 die Heilung des Herzens fördert und entzündliche Schäden reduziert“, betont Thum.

Die gezielte Behandlung von Immunzellen – insbesondere Makrophagen – mit RNA-basierten Therapien, die auf circHIPK2 abzielen, könnte somit einen neuen Ansatz für die Behandlung von Herzinfarkt und Herzinsuffizienz eröffnen. Bis zu einer ersten Anwendung im Menschen dürfte es aber noch dauern.

Die Arbeit entstand in Kooperation des Instituts für Molekulare und Translationale Therapiestrategien mit den MHH-Kliniken für Kardiologie und Angiologie, Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie sowie Nuklearmedizin, der Abteilung für Molekulare und Translationale Kardiologie und dem Zentrum für Translationale Regenerative Medizin der MHH.

(ah/BIERMANN)