Morbus Fabry: Neuer Krankheitsmechanismus und mögliche Therapieoptionen identifiziert

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) haben einen neuen Krankheitsmechanismus bei der seltenen Erkrankung Morbus Fabry entschlüsselt.

Die lysosomale Speicherkrankheit Morbus Fabry ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung und führt auch bei entsprechender Therapie zu fortschreitenden Organschädigungen vor allem in Niere, Herz und Gehirn. Bislang ging die Medizin davon aus, dass Morbus Fabry ausschließlich auf dem Defekt eines fettabbauenden Eiweißes, der Alpha-Galaktosidase A, beruht. Ein internationales Forschungskonsortium unter Leitung des UKE konnte nun feststellen, dass auch die Anhäufung des Eiweißes Synuclein alpha in den betreffenden Zellorganellen der Niere zu einer fehlerhaften Funktion und zellulären Schäden führt. Ihre Untersuchungsergebnisse haben die Forschenden im Fachmagazin “The Journal of Clinical Investigation” veröffentlicht. Neben dem UKE sind Forschende aus Freiburg, Dänemark, Italien und den USA an der Studie beteiligt.

Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass die Ansammlung von Synuclein alpha von keiner der bislang gängigen Therapien gegen Morbus Fabry beeinflusst wird. Gleichzeitig entdeckten sie erste Möglichkeiten, um den Gehalt von Synuclein alpha in Nierenzellen zu senken. „Dies ist ein weiterer Schritt auf dem Weg, gezielte zusätzliche Therapien bei Morbus Fabry zu entwickeln, um endlich den fortschreitenden Organfunktionsverlust aufzuhalten“, sagt Studienleiter Prof. Tobias Huber von der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik des UKE.

Die gegenwärtigen Therapien bei Morbus Fabry heben die intrazelluläre Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) durch Enzymersatztherapie (ERT) oder Chaperon-vermittelte Stabilisierung des defekten Enzyms auf, wodurch die Dysfunktion der Lysosomen gemildert wird. Mittels Ultrastrukturanalyse von seriellen menschlichen Nierenbiopsien konnten die Forscher zeigen, dass die Langzeitanwendung von ERT die Gb3-Akkumulation in den Podozyten verringerte, aber die Podozytenschädigung nicht rückgängig machte. Dies bestätigten die Wissenschaftler durch Anwendung der CRISPR/CAS9-Genschere: Hiermit fertigten sie eine Podozyten-Zell-Linie an, die keine Alpha-Galactosidase produzierte (“knockout”). Auch in diesen Zellen konnte die ERT-vermittelte Aufhebung der Gb3-Akkumulation die korrekte Lysosomenfunktion nicht wiederherstellen.

Auf der Suche nach dem relevanten Faktor für diese Befunde nutzte die Forschergruppe um Huber Transkriptom-basierte Konnektivitätskartierung und quantitative Proteomik. Damit identifizierten die Wissenschaftler die Akkumulation von Synuclein alpha als ein Schlüsselereignis, das zur Podozytenverletzung führt. Die genetische und pharmakologische Hemmung dieses Proteins verbesserte die lysosomale Struktur und Funktion in Fabry-Podozyten und übertraf die Vorteile von ERT.

(UKE/ms)