Morbus Fabry: Wie Ablagerungen in Nervenzellen zu Schmerzen führen

Forschenden des Universitätsklinikums Würzburg an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ist es erstmals gelungen, aus Hautzellen von Patienten mit Morbus Fabry Stammzellen herzustellen und diese in sensible Nervenzellen umzuwandeln. So konnten die Forschenden neue molekulare und funktionelle Erkenntnisse gewinnen, welche Mechanismen zu den für die Stoffwechselerkrankung typischen Schmerzen und Gefühlsstörungen beitragen.

Morbus Fabry ist eine seltene Stoffwechselerkrankung mit unterschiedlich ausgeprägten Symptomen, die sich im Laufe des Lebens verstärken. Zu den ersten, bereits in der Kindheit auftretenden Beschwerden zählen starke Schmerzen an Füßen und Händen. Im weiteren Verlauf kommt es bei den Betroffenen zudem zu einer gestörten Wahrnehmung von Temperaturreizen. Schuld daran ist eine Störung kleinster Nervenfasern (small fibers), die mit ihren Enden in die Haut einwachsen. Die zugehörigen Nervenzellkörper befinden sich in Nervenknoten entlang der Wirbelsäule, den Spinalganglien. Informationen wie Schmerz und Temperatur werden über die Nervenfasern zu den Spinalganglien und von dort zum Rückenmark geleitet, bevor sie schließlich im Gehirn verarbeitet und interpretiert werden.

Fettverbindungen lagern sich in den Zellen ab

Bei Morbus Fabry ist diese Signalübertragung durch einen Gendefekt gestört. Bei den Betroffenen funktioniert das lebenswichtige lyosomale Enzym Alpha-Galaktosidase A nur noch teilweise oder gar nicht mehr. Dadurch können bestimmte Abfallprodukte in den Zellen nicht ausreichend abgebaut und entsorgt werden. Die Folge ist, dass sich vor allem Fettverbindungen, sogenannte Sphingolipide, in den Nervenzellen, aber auch in anderen Zellen im ganzen Körper anreichern. Neben dem Nervensystem werden vor allem Organe wie Herz und Nieren geschädigt.

Molekulare und funktionelle Erkenntnisse

Prof. Nurcan Üçeyler, leitende Oberärztin in der Neurologie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und Professorin für „Translationale Somatosensorik“, beschäftigt sich seit vielen Jahren mit Schmerzen bei Morbus Fabry und der krankheitsassoziierten Kleinfaserneuropathie. Sie ist zudem langjährig als Neurologin und Neurowissenschaftlerin aktives Mitglied des Würzburger Fabry-Zentrums für interdisziplinäre Therapie (FAZiT). Das FAZiT ist seit seiner Gründung im Jahr 2001 kontinuierlich zum größten Fabry-Zentrum in Deutschland gewachsen. Gemeinsam mit klinischen und wissenschaftlichen Kollegen hat Üçeyler nun neue molekulare und funktionelle Erkenntnisse gewonnen, die erste Hinweise auf die den Schmerzen und Gefühlsstörungen zugrundeliegenden Mechanismen geben.

Aus Hautzellen werden Stammzellen und schließlich Nervenzellen

„In unserer Studie ist es uns erstmals gelungen, aus Hautzellen von Patienten mit Morbus Fabry induzierte pluripotente Stammzellen herzustellen, die wir in der Petrischale zu sensiblen Nervenzellen umwandeln konnten. Anhand dieser patienteneigenen Nervenzellen konnten wir zeigen, dass die Ablagerungen zu einer veränderten Aktivität der Nervenzellen führen und möglicherweise auch den Energiehaushalt in den Nervenfasern stören, was zu Schmerzen beitragen kann“, berichtet Üçeyler. Dr. Julia Grüner, Ko-Erstautorin der Studie, fügt hinzu: „Für eine funktionierende Weiterleitung von Reizen benötigen die Nervenzellen bestimmte Kanäle, die sich öffnen, sobald ein Signal die Zelle erreicht. Wir konnten in Nervenzellen von Morbus-Fabry-Patienten zeigen, dass die Aktivität dieser Kanäle bei erhöhter Temperatur beeinträchtig ist. Dies könnte zu den typischen, bei Fieber einsetzenden Schmerzen und zur gestörten Temperaturwahrnehmung der Betroffenen beitragen.“

Die neurowissenschaftliche Arbeit, die nach fast neun Jahren intensiver Forschung jetzt in „Brain Communications“ veröffentlicht wurde, steht auch für die besonders enge interdisziplinäre und interprofessionelle Zusammenarbeit am FAZiT, insbesondere mit dem internistischen Fachbereich. Und sie rundet das wissenschaftliche Spektrum am FAZiT ab. „Neben der anspruchsvollen klinischen und tierexperimentellen Forschung haben wir nun auch die stammzellbasierte Forschung im Portfolio, was im Bereich Neurologie und Morbus Fabry durchaus Alleinstellungscharakter hat“, erklärt Üçeyler, die bis 2023 eine Heisenberg-Forschungsprofessur innehatte.

Für die Neurologin und ihr Team bietet die Multisystemerkrankung Morbus Fabry zahlreiche wissenschaftliche Fragestellungen und Antworten, die sich auch auf andere neurologische Erkrankungen übertragen lassen. So könnten die hier gewonnenen Erkenntnisse Hinweise darauf geben, wie diese Mechanismen möglicherweise auch bei anderen Schmerz- und Neuropathiesyndromen ablaufen.

Wie hängen Nervenfasern und Hautzellen zusammen?

Nun sollen die Methoden weiter verfeinert werden, um ein tieferes Verständnis für die Zusammenhänge zwischen Nervenfasern und Hautzellen zu erlangen. Zudem wollen die Forschenden die Schnittstelle zwischen dem peripheren und dem zentralen Nervensystem bei Morbus Fabry auf der Ebene des Rückenmarks untersuchen, dies ebenfalls in vollständig humanen Zellkultursystemen.