mRCC-Therapie: Biomarker als mögliche Weichensteller

Können molekularbiologische Marker bereits Hinweise für Entscheidungen in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) liefern? Dies war Thema einer “General Session” im Rahmen des Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) am 19.02.2022.

Derzeit ist vor allem die Entscheidung zwischen einer antiangiogenetischen Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer (TKI) oder einer immunonkologischen (IO) Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor bzw. Kombinationen daraus bedeutend (wir berichteten). Doch welche Faktoren sprechen für das eine oder das andere? Theoretisch könnte man erwarten, dass ausgeprägte Immun-Signaturen ein Ansprechen auf IO voraussagen und strarke Angiogenese-Signaturen für ein Ansprechen auf TKIs sprechen. Wie Dr. Pooja Ghatalia vom Fox Chase Cancer Center in Philadelphia (PA, USA) herausstellte, können die gegenwärtigen Forschungsergebnisse diese Annahme stützen – aber nur teilweise.

Immuntherapie oder Tyrosinkinasehemmer?

In der 3-armigen Phase-II-Studie IMmotion 150, in der Atezolizumab (IO) plus Bevacizumab gegenüber Atezolizumab allein und gegenüber Sunitinib (TKI) getestet wurde, war im Atezolizumab-plus-Bevacizumab-Arm ein siginifikant höheres progressionsfreies Überleben (PFS) zu verzeichnen, wenn die Patienten eine stark ausgeprägte Gensignatur für T-Effektorzellen (T_eff^hoch)hatten. Eine Intra-Arm-Analyse von T_eff^hoch vs. T_eff^niedrig ergab eine Hazard Ratio (HR) von 0,50 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,77-2,23) mit p=0,011.

Ähnliches war in der Phase-III-Studie JAVELIN 101 zu beobachten, die Avelumab (IO) plus Axitinib (TKI) mit Sunitinib verglich. Im Rahmen der Studie wurde die 26-Gen-Signatur “Renal 101 Immuno” entwickelt. Patienten unter Avelumab plus Axitinib, bei denen diese Signatur in Höhe des Medians oder stärker ausgeprägt war, hatten ein längeres PFS als die Patienten, die unter dem Median lagen (HR 0,60; 95%-KI 0,439-0,834; p=0,019).

Angiogenese-Marker deutlicher prädiktiv

In beiden Studien wurden außerdem Angiogenese-Marker entwickelt. In IMmotion 150 hatten Patienten unter Sunitinib mit hohen Angiogenese-Werten ein besseres PFS als solche mit niedrigen Werten (HR 0,31; 95%-KI 0,42-1,28; p<0,001). Entsprechendes gilt für JAVELIN 101 (HR 0,56; 95%-KI 0,420-0,741; p<0,0001).

Ziel der NIVOREN-Studie war es nun, zu überprüfen, ob die IMmotion-150-Marker T_eff (hoch/niedrig) und Angio (hoch/niedrig) auch bei einer IO-Monotherapie mit Nivolumab (IO) prädiktiv sind. Tatsächlich bestätigten die Studien das für die Kombination der beiden Marker: Diejenigen Patienten, deren T_eff-Marker hoch und deren Angio-Marker niedrig war, hatten das längste PFS und das höchste Ansprechen, und die Patienten mit T_eff^niedrig und Angio ^niedrig profitierten am wenigsten von der IO-Therapie (10,1 vs. 2,6 Monate; 47% vs. 5%). Patienten mit den anderen möglichen Marker-Kombinationen (T_eff^niedrig/Angio^hoch und T_eff^hoch/Angio^hoch) lagen dazwischen.

Allerdings gab es, wie Ghatalia beim ASCO-GU-Kongress berichtete, eine weitere Studie, welche keine prädiktive Funktion des alleinigen T_eff-Markers und des Gensignatur-Markers aus der JAVELIN-101-Studie erkennen konnte. Ebenfalls negativ gingen die Biomarker-Analysen der Studie CheckMate214 aus: Um eine Wirkung von Nivolumab plus Ipilimumab (IO) vorherzusagen, eignete sich wieder der T_eff– noch der JAVELIN-Marker. Jedoch war der Angiogenese-Marker aus IMotion 150 prädiktiv für das Ansprechen auf Sunitinib.

Fazit: Eine Immunsignatur, die sich in einer Studie prädiktiv für einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination erwiesen hat, kann auch bei anderen Wirkstoffen prädiktiv sein – oder auch nicht. Die Angiogenese-Marker sagen dagegen recht zuverlässig ein Ansprechen auf TKIs voraus.

(ms)