MS: „Stoffwechsel-Bremse“ als Schlüssel zu neuen Therapien?

Die verfügbaren antientzündlichen beziehungsweise immunmodulierenden Therapien können den Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose (MS) zwar modifizieren, eine Heilung gibt es derzeit aber nicht. Ein international besetztes Forscherteam aus Münster hat nun Patienten untersucht, die mit dem Medikament Teriflunomid behandelt wurden, und die direkte Wirkung auf Immunzellen analysiert – mit ersten vielversprechenden Ergebnissen.

Bei vielen Autoimmunkrankheiten spielt der Energiestoffwechsel der Zellen eine besondere Rolle. Wissenschaftler der Universität Münster haben nun erstmals gezeigt, dass auch die Immunzellen bei der MS stark von Abläufen im Zellstoffwechsel abhängig sind: Der Immunmetabolismus der T-Lymphozyten ist während eines akuten MS-Schubs nämlich deutlich verändert. Bei der Vermehrung aktivierter B- und T Lymphozyten ist das Stoffwechselenzym Dihydro-Orotat-Dehydrogenase (DHODH) für die Pyrimidin-Biosynthese und damit für die Verfügbarkeit von DNA- und RNA-Bausteinen von hoher Relevanz. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die medikamentöse DHODH-Hemmung mit Teriflunomid selektive Veränderungen in der Zusammensetzung der T-Zell-Subpopulationen und der Zusammensetzung des T-Zell-Repertoires bei RRMS-Patienten verursacht.

Der Mechanismus ist, dass die DHODH-Blockade bei aktivierten T-Zellen in den Stoffwechselschritt der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) sowie in die Glykolyse eingreift, was den Energiestoffwechsel im Rahmen der Zellaktivierung inhibiert. Interessanterweise unterdrückt die DHODH-Hemmung insbesondere die Vermehrung von hochaffinen T-Zellen, da diese nämlich besonders stark auf die oxidative Phosphorylierung, einen Prozess zur Energiegewinnung, während der frühen Aktivierungsphase angewiesen sind. Verglichen mit T-Zellen von Gesunden weisen T-Zellen von Patienten mit schubförmiger MS eine erhöhte OXPHOS- und Glykolyse-Aktivität auf, die durch Teriflunomid wieder reduziert wird.

„Das Medikament greift gezielt in den Energiestoffwechsel der Mitochondrien ein – und zwar umso stärker, je aktiver die Zelle ist“, erklärt Prof. Luisa Klotz, Erstautorin des Artikels und Oberärztin der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie. „Der Wirkstoff tritt quasi bei diesen Zellen mitten im Kickstart mit voller Kraft auf die Bremse.“

Die Erkenntnis bietet Potenzial für weitere Untersuchungen. „Künftige Studien können uns helfen, Störungen des Immunmetabolismus bei Autoimmunerkrankungen genauer zu verstehen und gezielter zu beeinflussen“, erläutert Klotz. Neue Therapieansätze, die ausschließlich den Metabolismus der hyperaktiven, schädigenden Immunzellen verändern beziehungsweise wieder normalisieren, könnten einen neuen Weg in der spezifischen Immuntherapie eröffnen. So würden auch die unerwünschten Nebenwirkungen auf das Immunsystem minimiert – die Schattenseite vieler moderner Therapieansätze.

Originalpublikation:
Klotz L. et al.: Teriflunomide treatment for multiple sclerosis modulates T cell mitochondrial respiration with affinity-dependent effects. Sci Transl Med 2019 May 1;11(490).