Mukoviszidose-Forschung: Genbasierte Therapie zur Behandlung seltener Stopp-Mutationen über tRNA möglich?

Mit einer erneuten Förderung unterstützt der Bundesverband Mukoviszidose die Fortführung der vielversprechenden Forschung zu Transfer-RNA (tRNA) der Arbeitsgruppe um Dr. Suki Albers-Fomenko (Universität Hamburg).

Ziel der Wissenschaftlerin ist es, für möglichst viele von Mukoviszidose Betroffene mit seltenen Stopp-Mutationen im CFTR-Gen wirksame therapeutische tRNAs zu entwickeln, die die CFTR-Funktion wiederherstellen. Da Menschen mit Stopp-Mutationen nicht von Modulatortherapien profitieren können, sind genbasierte Ansätze eine Chance. Der Bundesverband Mukoviszidose fördert das Projekt mit 185.540 Euro.

Modifiziert tRNAs „überlesen“ fehlerhafte Stopp-Signale

Albers-Fomenko forscht zum Einsatz veränderter tRNAs zur zielgerichteten Korrektur seltener CFTR-Nonsense-Mutationen. Diese Mutationen bewirken über ein Stopp-Signal an falscher Stelle eine vorzeitige Beendigung der CFTR-Herstellung bei der Ablesung des Protein-codierenden Gens. Solche verfrühten Stopp-Signale führen zu einem verkürzten CFTR-Protein, welches die Zelle in der Regel nicht verwenden kann, weshalb es abgebaut wird. Daher profitieren Mukoviszidose-Patienten mit zwei Nonsense-Mutationen nicht von der CFTR-Modulatortherapie.

In ihren bisherigen Arbeiten konnte die Arbeitsgruppe um Suki Albers-Fomenko zeigen, dass natürliche tRNAs so modifiziert werden können, dass sie fehlerhafte Stopp-Signale „überlesen“, das heißt die fehlerhaften Stopp-Signale erkennen, daran binden und an der Stelle sogar die benötigte Aminosäure einbauen. Ein Einsatz dieser therapeutisch nutzbaren tRNAs (Suppressor tRNAs [Sup-tRNAs]) im Labor führte nicht zu einem Überlesen von echten Stopp-Signalen – ein essenzieller Aspekt hinsichtlich der Sicherheit solcher „Read-Through“-Therapien.

Wiederherstellung der CFTR-Funktion durch wirksame Sup-tRNAs

Das neue Projekt führt die bisherigen Arbeiten fort: Es sollen systematisch für möglichst viele Stopp-Mutationen im CFTR-Gen wirksame Sup-tRNAs entwickelt werden, die die Herstellung eines funktionalen CFTR-Proteins ermöglichen. Für den Nachweis der Wiederherstellung der CFTR-Funktion durch Sup-tRNAs werden unter anderem Experimente im Labor an Zellen der Nasenschleimhaut durchgeführt, die von Menschen mit verschiedenen CFTR-Stopp-Mutationen stammen. Dabei bewerten die Forscher nicht nur die Wiederherstellung der CFTR-Funktion, sondern auch die Auswirkung auf den Schleim, den die Zellen nach der Behandlung mit den Sup-tRNAs produzieren. Das Projekt wird in Kooperation mit der AG von Prof. Marcus Mall (Charité – Universitätsmedizin Berlin) durchgeführt.

Sup-tRNAs für klinische Studien sollen mehrere Stopp-Mutationen abdecken

Das ambitionierte Ziel des multidisziplinären Projektteams ist es, die präklinischen Daten zu schaffen, die für eine klinische Weiterentwicklung von Sup-tRNAs als molekulare Therapie für CF-Patienten mit verschiedenen Nonsense-Mutationen notwendig sind. Dabei verfolgen die Wissenschaftler einen sogenannten Basket-Approach, das bedeutet, die Sup-tRNAs sollen so gestaltet werden, dass für die klinische Forschung Präparate zur Verfügung stehen, die gleich mehrere Stopp-Mutationen abdecken. Dadurch könnte die Anzahl an klinischen Zulassungen reduziert werden und Studien an einer größeren Gruppe von Patienten möglich werden – ein wichtiges Kriterium für die Machbarkeit der klinischen Testung.