Mukoviszidose: Forschungsprojekt zu Wirkmechanismen der Dreifachtherapie auf Zellebene

Was genau geschieht bei Mukoviszidose (CF) auf zellulärer Ebene unter der CFTR-Modulatortherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor? Warum ist das Therapieansprechen auch bei Mukoviszidose-Betroffenen mit der gleichen CFTR-Mutation so heterogen?

Diesen Fragen widmet sich das neue Forschungsprojekt der Arbeitsgruppen um Dr. Simon Gräber, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und Dr. Saskia Trump vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH). Der Mukoviszidose e.V. fördert das Projekt mit 188.000 Euro. Über seine Forschungsförderung unterstützt der Verein ein breites Spektrum an Projekten, um Therapieoptionen und Lebensqualität für Betroffene zu verbessern.

Unterschiedliche Therapieeffekte trotz gleicher CFTR-Mutation

Die neue CFTR-Modulatortherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) zeigt bei den meisten Betroffenen eine überzeugende Wirksamkeit, sowohl im klinischen Bild als auch in der Veränderung der Schweißchlorid-Werte. Es gibt allerdings ein sehr heterogenes Therapieansprechen: Obwohl Personen die gleichen CFTR-Mutationen tragen (z. B. die F508del-Mutation) zeigen sich unterschiedlich starke Effekte der Therapie. Die Ursache dafür wird auf zellulärer Eben vermutet, es ist aber noch nicht klar, was genau die Therapien auf Zellebene beim Einzelnen bewirken.

Grundsätzlich sorgen CFTR-Modulatoren in der Zelle für eine teilweise Wiederherstellung der Funktion des CFTR-Kanals, der bei Mukoviszidose-Betroffenen aufgrund einer Mutation im CFTR-Gen nur eingeschränkt oder gar nicht funktionsfähig ist. Durch diesen Defekt am Chloridkanal entsteht die CF-typische Symptomatik mit der Bildung von zähem Schleim. Darüber hinaus ist bekannt, dass Immunzellen wie Monozyten und Neutrophile bei Mukoviszidose-Betroffenen in ihrer Funktion eingeschränkt bzw. verändert sein können, sodass Keime nicht effektiv bekämpft werden und Entzündungen entstehen können. Erste Erkenntnisse über die CFTR-Modulatortherapie zeigen, dass sie auch auf Immunzellen wirken könnte.

Untersuchung der ETI-Auswirkungen mittels Transkriptom-Analysen

In ihrem Projekt wollen die AGs Gräber und Trump die Auswirkungen der Dreifachkombination ETI auf die Schleimhaut- und Immunzellen der Atemwege untersuchen. Um die molekularen Vorgänge auf Zellebene zu verstehen, analysieren sie das Transkriptom einzelner Zellen bei verschiedenen Patienten. Hierzu werden unter anderem Epithel- und Immunzellen aus Nasenabstrichen von CF-Patienten vor sowie drei Monate nach Beginn der ETI-Therapie gewonnen und deren Transkriptom-Analyse mit der von gesunden Kontrollpersonen verglichen. Dabei soll sich zeigen, in welcher Form und in welchem Ausmaß die ETI-Therapie die Genexpression vergleichbar mit der eines Gesunden wiederherstellt und ob, bzw. welche abweichenden Genexpressions-Muster bestehen bleiben und durch mögliche neue Therapien adressiert werden müssen.

Verbesserung des therapeutischen Erfolgs der Modulatortherapie für alle Patienten

Ziel ist es, Muster zu erkennen, die mit starkem und schwachem Ansprechen auf die ETI-Therapie assoziiert sind. Wenn das gelingt, könnten mit dem Wissen anschließend neue Biomarker definiert werden, die eine prognostische Aussage zulassen, ob ein Patient auf die ETI-Therapie gut ansprechen wird oder eher nicht. Die Ergebnisse dieser Studie sollen dazu beitragen, den therapeutischen Erfolg einer CFTR-Modulatortherapie bei verschiedenen Patienten auf zellulärer Ebene zu verstehen und mit diesem Wissen die Modulatortherapie zu optimieren. Gelingt es, Biomarker für ein patientenindividuelles klinisches Ansprechen zu finden und darüber auch neue therapeutische Ziele zu identifizieren, könnte die personalisierte Medizin für Menschen mit Mukoviszidose vorangebracht werden.