Multiple Sklerose: HLA-Gewebetyp ermöglicht personalisierte Therapieentscheidung

Interferon oder Glatirameracetat? Diese Frage stellt sich bei vielen Patienten, die erstmals die Diagnose Multiple Sklerose (MS) erhalten. Eine internationale Studie unter Leitung der Universität Münster hat nun einen genetischen Biomarker identifiziert, der vorhersagt, ob MS-Patienten gut auf eine Behandlung mit Glatirameracetat ansprechen. 

Bisher konnten Ärzte für die Entscheidung, welche Basistherapie sie bei MS-Patienten einsetzen, quasi eine Münze werfen: Sowohl Interferon als auch Glatirameracetat (GA) gelten als etablierte Therapien, haben vergleichsweise geringe Nebenwirkungen und  können in der Schwangerschaft und Stillzeit zum Einsatz kommen. Und schließlich: Beide helfen – wie alle immunmodulatorischen Therapien – nicht allen Menschen gleich gut. Dank der Studie unter Leitung der Universität Münster gibt es nun aber einen eindeutigen Maßstab für die Medikamentenwahl.

Die internationale Arbeitsgruppe hat einen genetischen Biomarker identifiziert, der vorhersagt, welche MS-Patienten besonders gut auf eine Behandlung mit Glatirameracetat (GA) ansprechen. So profitieren Menschen mit dem Gewebetyp HLA-A*03:01 demnach signifikant stärker von GA als von Interferon-beta (IFN). Die Ergebnisse der multizentrischen Analyse mit mehr als 3.000 an MS Erkrankten wurden in „eBioMedicine“ publiziert.

„Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass ein genetischer Marker mit dem Behandlungserfolg eines MS-Medikaments verknüpft ist“, erklärt Studienleiter Prof. Nicholas Schwab von der Universität Münster. „Damit lässt sich vor Therapiebeginn vorhersagen, ob Glatirameracetat oder Interferon die wahrscheinlich bessere Wahl ist.“ Bei etwa einem von drei MS-Betroffenen fällt die Entscheidung auf GA, bei den anderen beiden Fällen wirkt vermutlich Interferon-beta besser. „Das ist ein entscheidender Fortschritt für die personalisierte MS-Behandlung“, freut sich Prof. Heinz Wiendl, Sprecher des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS), der die Studie mit konzipiert hat.

Klinischer Nutzen in fünf unabhängigen Kohorten belegt

GA führt bei Patienten zu spezifischen T-Zell-Antworten, die sich das Team genauer anschaute. Die Forschenden analysierten die T-Zell-Rezeptor-Sequenzen (TZR) im Blut von 3021 MS-Patienten, deren Proben ihnen aus mehreren voneinander unabhängigen internationalen Kohorten zur Verfügung gestellt wurden. Dabei fielen T-Zell-Klone auf, die sich nach GA-Therapie nur bei den Patienten fanden, die zudem Träger bestimmter HLA-Moleküle sind, und zwar von HLA-A*03:01 oder HLA-DRB1*15:01. Liegt eines dieser beiden HLA-Moleküle vor, reagiert also das Immunsystem auf die Therapie mit GA. Praktisch profitieren Patienten jedoch nur in einem der beiden Fälle: Denn ausschließlich Betroffene mit der Genvariante HLA-A*03:01 haben nachweislich einen klinischen Behandlungsvorteil.

Um sicherzugehen, dass die Ergebnisse auch in der klinischen Anwendung relevant sind, untersuchte das Team fünf große Kohorten und Studienpopulationen aus den USA, Frankreich und Deutschland, darunter die NationMS-Kohorte des deutschen KKNMS. In sämtlichen Analysen zeigten Träger der Genvariante HLA-A*03:01 unter Therapie mit GA signifikant weniger Krankheitssymptome als bei Behandlung mit IFN. Statistisch betrifft das etwa 30 bis 35 Prozent der europäischen MS-Patientinnen und MS-Patienten, denn sie tragen das HLA-A*03:01-Allel.

Personalisierte Therapieentscheidung nach Gentest

Das Besondere an der Entdeckung: Das neue Forschungsergebnis kann schon kurzfristig in der Therapieberatung angewendet werden – denn ein HLA-Test, wie er zum Beispiel für Transplantationen oder Arzneimittelsicherheit bereits etabliert ist, findet die fragliche Genvariante.

Der Erkenntnisgewinn der Studie reicht den Forschenden zufolge aber noch weiter: Denn diese liefert nicht nur einen klinisch relevanten Biomarker, sondern auch neue Hinweise auf den Wirkmechanismus von GA. So deuten die beobachteten T-Zell-Antworten darauf hin, dass GA nicht alle seine Eiweißbestandteile benötigt, um zu wirken. Vielmehr spielen wenige Fragmente der GA-Mischung eine dominante Rolle, vielleicht ist sogar nur ein Einzelnes relevant. Dies könnte künftig zur gezielten Weiterentwicklung des Medikamentes führen.

Die Studie entstand in Kooperation mit internationalen Partnern, insbesondere mit der US-Firma Adaptive Biotechnologies, die die Sequenzierungen durchgeführt und unterstützt hat. Zudem erhielt das Forschungsteam Fördergelder unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung, den National Institutes of Health (USA), der National Multiple Sclerosis Society und der Valhalla Foundation.