Multiples Myelom: Impfstoff mit dendritischen Zellen sicher und wirksam

Ein vor und nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) verabreichter Impfstoff mit dendritischen Zellen war bei Patienten mit einem Multiplem Myelom mit hohem Risiko in einer aktuellen Studie sicher, immunogen und mit einem dauerhaften klinischen Ansprechen verbunden.

 „Impfstoffe mit dendritischen Zellen haben das Potenzial, das eigene Immunsystem des Patienten zu nutzen, um ihn in eine Remission zu versetzen und möglicherweise ein Wiederauftreten des Krebses zu verhindern“, führt Seniorautor Dr. Frederick L. Locke, Leiter des Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy Department am Moffitt Cancer Center in Tampa, USA, aus.

Für diese Studie wählten die Forscher Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung aus, die nach der Induktionstherapie und vor der Behandlung mit einer ASCT immer noch ein aktives Myelom aufwiesen, was einen negativen Prognosefaktor darstellt. „Wir haben uns auf diese Patientengruppe konzentriert, weil sie den Impfstoff am dringendsten benötigt“, sagte Locke.

Dendritische Zellen nehmen fremde Proteine auf, bauen sie ab und präsentieren die Fragmente (Peptide) anderen Immunzellen, um eine Immunantwort auszulösen, wie Locke erklärte. Um den Impfstoff herzustellen, haben die Forscher die dendritischen Zellen der Patienten so manipuliert, dass sie Survivin exprimieren und eine Immunantwort gegen das Protein auslösen.

„Eine hohe Expression von Survivin bei der Diagnose ist mit schlechten Ergebnissen verbunden“, erklärte Locke. „Deshalb stellten wir die Hypothese auf, dass wir durch die gezielte Bekämpfung dieses Proteins eine Immunantwort bei Patienten mit der aggressivsten Erkrankung auslösen und sie möglicherweise für einen längeren Zeitraum in Remission halten könnten.“

Wie die Studie durchgeführt wurde: Locke und seine Kollegen entwickelten einen Impfstoff mit dendritischen Zellen, der auf Survivin abzielt, und testeten diesen Impfstoff in einer klinischen Phase-I-Studie mit 13 Patienten mit Multiplem Myelom. Die Patienten erhielten eine Dosis des Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Standard-ASCT und eine weitere Dosis etwa 21 Tage nach der Transplantation.

Um die Anzahl der dem Immunsystem präsentierten Survivin-Peptide und damit die Wahrscheinlichkeit, eine Survivin-spezifische Reaktion auszulösen, zu erhöhen, haben Locke und sein Team die dendritischen Zellen so konstruiert, dass sie eine Version des gesamten Proteins exprimieren, mit einer Mutation, um die Sicherheit zu erhöhen, ohne die Immunogenität zu beeinträchtigen.

Der Impfstoff in Kombination mit der ASCT wurde gut vertragen, es wurden nur geringfügige Nebenwirkungen beobachtet. Darüber hinaus induzierte der Impfstoff Survivin-spezifische Immunantworten. Insbesondere stiegen die zirkulierenden Survivin-spezifischen CD4-T-Zellen und CD8-T-Zellen bei etwa 35% bzw. 30% der Patienten signifikant an. Antikörper gegen Survivin-Peptide wurden bei 2/13 Patienten zu Studienbeginn und bei 9/13 Patienten nach Impfung und ASCT nachgewiesen. „Insgesamt hatten 85% der Patienten entweder eine T-Zell-Antwort oder eine Antikörperantwort gegen Survivin“, sagte Locke.

Sieben Patienten zeigten 90 Tage nach der Transplantation ein verbessertes klinische Ansprechen, alle wiesen Survivin-spezifische Immunantworten auf. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 4,2 Jahren waren 6 dieser 7 Patienten am Leben und blieben nach der Behandlung krankheitsfrei. Das geschätzte progressionsfreie Vier-Jahres-Überleben betrug 71%. „Diese Ergebnisse sind im Vergleich zu historischen Daten, die dafür sprachen, dass das progressionsfreie Vier-Jahres-Überleben dieser Patientenpopulation etwa 50% beträgt, sehr positiv,“, ordnet Locke ein.

„Unsere Studie hat gezeigt, dass wir mit einem impfstoffbasierten Ansatz auf Survivin abzielen und Immunreaktionen auslösen können, und sie deutete darauf hin, dass diese Strategie letztendlich dazu beitragen könnte, die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern“, fügte Locke hinzu. „Es sind größere, randomisierte Studien erforderlich, um unsere Ergebnisse zu bestätigen und zu beurteilen, ob eine Verschiebung der Impfung hin zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf dazu beitragen würde, Patienten vor der Entwicklung aggressiver Formen des Myeloms zu schützen.“

Einschränkungen der Studie: Die Patientenpopulation dieser Studie wird nicht oft prospektiv in klinische Studien einbezogen. Darüber hinaus entwickelt sich die Behandlungslandschaft für Myelome rasant weiter, wobei Therapien der neuen Generation wie die CAR-T-Zelltherapie und bispezifische Antikörper vor der Transplantation getestet werden. Aufgrund dieser Faktoren gebe es Einschränkungen beim direkten Vergleich der Ergebnisse dieser Studie mit historischen Daten, erklärte Locke.

Darüber hinaus konnten die Forscher aufgrund der begrenzten Probenverfügbarkeit nicht bestätigen, dass die beobachteten Impfstoff-spezifischen Immunantworten gegen die eigenen Myelomzellen der Patienten gerichtet waren.

Die Finanzierung dieser Studie erfolgte durch das National Cancer Institute, einen Clinical Scholar Award der Leukemia and Lymphoma Society sowie durch Spenden der Familie Hawkins, der Familie Hyer und der Familie Thiel.