Muskelinvasiver Blasenkrebs: Trimodale Therapie gleichwertig zur Zystektomie?

Die Autoren einer multiinstitutionellen Studie aus Kanada und den USA raten aufgrund ihrer Ergebnisse, allen geeigneten Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs auch das blasenerhaltende Verfahren anzubieten, das heißt eine trimodale Therapie (TMT) mit maximaler trans­urethraler Resektion (TUR) des Blasen­tumors, gefolgt von Radiochemotherapie. Radioonkologen begrüßen die Studie, von urologischer Seite wird jedoch die Schlussfolgerung als unzulässig kritisiert.

Die im Juni in der gedruckten Ausgabe von “The Lancet. Oncology” erschienene Studie¹ liefert nach Einschätzung der Autoren um Alexandre R. Zlotta von der Universität Toronto (Kanada) „die bisher beste Evidenz“ dafür, dass die TMT bei ausgewählten Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs zu ähnlichen onkologischen Ergebnissen wie die radikale Zystektomie (ZX) führt.

Frühere randomisierte kontrollierte Studien zum Vergleich des Blasenerhalts durch TMT mit ZX bei muskelinvasivem Blasenkrebs wurden aufgrund unzureichender Teilnehmerzahl abgebrochen. Da keine weiteren Studien vorgesehen sind, haben die Autoren eine retrospektive, gewichtete Analyse vorhandener Daten mithilfe von Propensity Score Matching (PSM) und Inverse Probability Treatment Weighting (IPTW) durchgeführt.

Die Analyse umfasste 722 Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase im klinischen Stadium T2–T4N0M0, für die beide Therapieansätze infrage gekommen wären. Sie wurden zwischen dem 01.01.2005 und dem 31.12.2017 an 3 Universitätszentren in den USA und Kanada behandelt. 440 unterzogen sich einer ZX, 282 erhielten eine TMT. Alle Patienten hatten einzelne Tumoren <7 cm, keine oder nur eine einseitige Hydronephrose und kein ausgedehntes oder multifokales Carcinoma in situ. Die 440 Fälle von ZX stellen 29% aller ZX dar, welche die Urologen während des Studienzeitraums an den beteiligten Institutionen vornahmen. Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), das krebsspezifische Überleben und das krankheitsfreie Überleben (DFS).

In der PSM-Analyse umfasste die 3:1-gematchte Kohorte 1119 Patienten (837 mit ZX, 282 mit TMT). Nach dem Matching waren die Ausgangsparameter zwischen den Gruppen für ZX vs. TMT ähnlich: Alter 71,4 Jahre (interquartile range [IQR] 66,0–77,1) vs. 71,6 Jahre (IQR 64,0–78,9), Geschlecht (213 [25%] vs. 68 [24%] weiblich; 624 [75%] vs. 214 [76%] männlich), cT2-Stadium (755 [90%] vs. 255 [90%]), Vorliegen einer Hydronephrose bei 97 [12%] vs. 27 [10%] Patienten und Erhalt einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie bei 492 (59%) vs. 159 (56%) Patienten.

Ähnliche Überlebensdaten bei beiden Verfahren

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,38 Jahre (IQR 1,6–6,7) bzw. 4,88 Jahre (2,8–7,7). Das metastasenfreie 5-Jahres-Überleben erreichte nach IPTW 74% (95%-Konfidenzintervall [KI] 70–78) mit ZX und 75% (95 %-KI 70–78) mit TMT bei PSM-Anwendung waren es 74% (95%-KI 70–77) bzw. 74% (95%-KI 68–79). Es gab keinen Unterschied im metastasenfreien Überleben, weder mit IPTW (Subdistribution Hazard Ratio [SHR] 0,89 [95 %-KI 0,67–1,20]; p=0,40) noch mit PSM (SHR 0,93 [0,71–1,24; p=0,64). Das krebsspezifische 5-Jahres-Überleben bei ZX im Vergleich zur TMT betrug 81% (95%-KI 77–85) vs. 84% (95%-KI 79–89) mit IPTW und 83% (95%-KI 80–86) vs. 85 % (95%-KI 80–89) mit PSM. Das 5-Jahres-DFS belief sich auf 73% (95%-KI 69–77) vs. 74% (95 %-KI 69–79) mit IPTW und 76 % (95 %-KI 72–80) vs. 76 % (95 %-KI 71–81) mit PSM. Es gab keine Unterschiede im krebsspezifischen Überleben zwischen ZX und TMT (IPTW: SHR 0,72 [95%-KI 0,50–1,04]; p=0,071; PSM: SHR 0,73 [95%-KI 0,52–1,02]; p=0,057), ebensowenig beim DFS (IPTW: SHR 0,87 [95%-KI 0,65–1,16]; p=0,35; PSM: SHR 0,88 [95%-KI 0,67–1,16]; p=0,37).

Beim OS führte im Vergleich von ZX und TMT das blasenerhaltende Verfahren zu günstigeren Ergebnissen (IPTW 66% [95%-KI 61–71] vs. 73% [95%-KI 68–78]; HR 0,70 [95%-KI 0,53–0,92]; p=0,010; PSM: 72% [95%-KI 69–75] vs. 77% [95%-KI 72–81]; HR 0,75 [95%-KI 0,58–0,97]; p=0,0078). Die Ergebnisse der ZX und der TMT unterschieden sich statistisch gesehen nicht zwischen den Zentren hinsichtlich des krebsspezifischen Überlebens und des metastasenfreien Überlebens (p=0,22–0,90). 38 (13%) Patienten benötigten nach TMT eine Salvage-ZX.

Das pathologische Stadium der 440 Patienten mit ZX war pT2 bei 124 (28%) und pT3–4 bei 194 (44%); 114 (26%) Patienten waren lymphknotenpositiv. Die mittlere Anzahl der bei der Operation entfernten Lymphknoten betrug 39, die Rate positiver Schnittränder im Weichgewebe lag bei 1% (n=5) und die perioperative Mortalitätsrate belief sich auf 2,5% (n=11).

“TMT allen geeigneten Patienten anbieten”

„Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die TMT im Rahmen einer multidisziplinären gemeinsamen Entscheidungsfindung allen geeigneten Kandidaten mit muskelinvasivem Blasenkrebs angeboten werden sollte und nicht nur Patienten mit erheblichen Komorbiditäten, für die eine Operation nicht infrage kommt“, schlussfolgern Zlotta und Kollegen aus ihrer Analyse.

„Das ist auch die Schlussfolgerung, die wir aus der Studie ziehen“, erklärt Prof. Mechtild Krause, Dresden, Präsidentin der Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in einer aktuellen Pressemitteilung (11.12.2023)². Prof. Stephanie Combs, Pressesprecherin der DEGRO, fordert darin, dass alle Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom auch über diese Therapiealternative aufgeklärt und einem Radioonkologen vorgestellt werden, damit adäquat über die Vor- und Nachteile des konservativen Vorgehens aus radioonkologischer Sicht aufgeklärt werden könne. Die DEGRO hebt hervor, dass die TMT beim sekundären Endpunkt, dem OS, besser abgeschnitten und auch beim krebsspezifischen Überleben einen Vorteil gezeigt habe, der das Signifikanzniveau mit p=0,057 bei PSM-Auswertung nur knapp verfehlt habe. Prof. Rainer Fietkau, Erlangen, führt aus: „Die Qualität der Studie und der statistischen Auswertung der Daten war hochwertig. Es zeigte sich, dass die moderne Strahlentherapie hier in Kombination mit einer TUR und der gleichzeitigen strahlensensibilisierenden Chemotherapie ein gleiches oder sogar besseres klinisches Outcome erzielen kann als eine radikale Operation. Außerdem bedeutet der Erhalt der Harnblase ohne Frage eine deutlich bessere Lebensqualität für die Betroffenen.”

“Schlussfolgerung aufgrund fehlender Komplikationsdaten unzulässig”

Ganz anderer Meinung ist in dieser Hinsicht Prof. Michael Stöckle, Homburg, ehemaliger Generalsekretär und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Urologie: “Die übelsten Komplikationen, die mich während meiner inzwischen 40 Berufsjahre um die gute Laune gebracht haben, waren fast durchweg Spätfolgen der Strahlentherapie im kleinen Becken, und es waren wahrlich nicht wenige. Und diese Komplikationen treten in aller Regel weit jenseits der hier verfügbaren Nachbeobachtungszeiten auf. Aus diesem Grunde werde ich trotz der Arbeit von Zlotta auch weiterhin allen Patienten, die mich danach fragen, auch denen mit Komorbidität, mit Nachdruck von der Strahlentherapie ihres Blasenkarzinoms abraten”, kommentiert er im Editorial der Ausgabe 4/2023 von “Kompakt Urologie” (04.08.2023)³.

Der Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie am Universitätsklinikum des Saarlandes hält die zentrale Schlussfolgerung von Zlotta et al. aufgrund fehlender Toxizitätsdaten für “unstatthaft”, wie er in der November-Ausgabe von “Die Urologie” (12.10.2023)⁴ kommentiert: “Um TMT als gleichwertige Alternative anbieten zu können, muss man nicht nur vergleichende Heilungsdaten, sondern auch eine vertretbare Langzeitkomplikationsrate zeigen.” Stöckle führt insbesondere die “Spättoxizität mit Schrumpfblasen, Fisteln, transfusionspflichtiger Strahlenzystitis” und mehr als grundsätzliches Problem der Strahlentherapie an. Um diese Spätfolgen beurteilen zu können, sei die Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren in der Studie viel zu kurz. “Die Schlussfolgerung der Autoren, dass man die TMT als gleichwertige Alternative zur ZX empfehlen könne, ist daher aufgrund der völlig fehlenden Komplikationsdaten unzulässig”, urteilt Stöckle.

(ms)