Myelinbildung durch Glukosesspiegel reguliert: Neue Ansatzpunkte für neurologische Erkrankungen

Eine neue Studie aus den USA hat entdeckt, dass der Glukosespiegel im Gehirn die Myelinbildung beeinflusst. Damit eröffnen sich neue Perspektiven für eine breite Palette von Pathologien, die durch eine Myelinschädigung während der Entwicklung gekennzeichnet sind.

Forscher des Advanced Science Research Center am CUNY Graduate Center (CUNY ASRC) haben einen überraschenden Zusammenhang zwischen niedrigem Glukosespiegel im Gehirn und der Myelinbildung entdeckt. Die Studie, die in „Nature Neuroscience“ veröffentlicht wurde, zeigt, dass die Fähigkeit stammzellartiger Vorläuferzellen, Glukosekonzentrationen zu erfassen, in der frühen Entwicklung dazu beiträgt, zu entscheiden, ob sie sich vermehren und undifferenziert bleiben oder zu myelinbildenden Zellen ausreifen sollen. Dadurch wird die Gehirnentwicklung beeinflusst.

Myelin ist die Membran spezialisierter Zellen, der Oligodendrozyten, die aus Vorläuferzellen, den Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, entstehen. Die Myelinisierung beginnt bereits vor der Geburt und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Sie unterstützt wichtige Entwicklungsschritte wie Sitzen, Krabbeln, Gehen und Sprechen.

Wissenschaftler rätselten lange, warum sich Myelin in verschiedenen Hirnregionen zu unterschiedlichen Zeiten bildet. Das Team des CUNY ASRC entdeckte, dass lokale Veränderungen des Glukosespiegels als Signal wirken und das Verhalten während der Entwicklung steuern.

Metabolische Steuerung der Oligodendrozyten-Reifung

Mithilfe modernster Technologie kartierten die Forscher den Glukosespiegel im sich entwickelnden Gehirn von Mäusen. Sie stellten fest, dass der Glukosespiegel je nach Region und im Zeitverlauf variiert. Bereiche mit höherem Glukosespiegel wiesen eine stärkere Zellteilung der Oligodendrozyten-Vorläuferzellen auf, während Bereiche mit niedrigerem Glukosespiegel Zellen enthielten, die begannen, zu Myelin-produzierenden Oligodendrozyten heranzureifen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Glukose nicht nur Treibstoff für das Gehirn ist, sondern auch ein Signal für die Zellteilung darstellt“, berichtet Erstautor Sami Sauma, Postdoktorand der CUNY ASRC Neuroscience Initiative. „Wir fanden heraus, dass Vorläuferzellen bei hohem Glukosespiegel in einer bestimmten Hirnregion diesen zur Förderung der Proliferation nutzen. Verändert sich der Glukosespiegel, schalten dieselben Zellen um und beginnen zu reifen. Es ist ein fein abgestimmtes Stoffwechselsystem, das die Gehirnentwicklung mitprägt.“

Die ATP-Citrat-Lyase als zentraler molekularer Schalter

Im Zentrum dieses Prozesses steht das Enzym ATP-Citrat-Lyase. Die ATP-Citrat-Lyase wandelt im Zellkern Glukose-Derivate in Acetyl-CoA um und ermöglicht so chemische Veränderungen an DNA-assoziierten Proteinen, die Gene aktivieren, welche für die Zellproliferation notwendig sind.

Als die Forscher die ATP-Citrat-Lyase in Oligodendrozyten-Vorläuferzellen genetisch ausschalteten, konnten sich diese Zellen nicht mehr effektiv vermehren. Infolgedessen wiesen Mäuse aufgrund eines kleineren Pools an Vorläuferzellen eine vorübergehende Reduktion des Myelins auf. Bemerkenswerterweise konnten die Zellen jedoch durch den Wechsel zu alternativen Stoffwechselquellen weiterhin zu myelinproduzierenden Oligodendrozyten heranreifen.

Das Team entdeckte, dass Vorläuferzellen zwar für ihre Vermehrung auf Glukose-abgeleitetes Acetyl-CoA angewiesen sind, reife Oligodendrozyten jedoch Acetyl-CoA benötigen, das außerhalb des Zellkerns aus anderen Energiesubstraten, wie beispielsweise Ketonkörpern, generiert wird, um Myelin zu produzieren.

Tatsächlich verbesserten sich die Myelindefizite transgener Mäuse, denen die ATP-Citrat-Lyase in Oligodendrozyten-Vorläuferzellen fehlte, nach einer ketogenen Diät, die den Ketonspiegel im Blut erhöht.

„Diese Studie zeigt, dass dieselbe Zelllinie in verschiedenen Entwicklungsstadien unterschiedliche metabolische Signale interpretiert“, erklärt Patrizia Casaccia, Gründungsdirektorin der CUNY ASRC Neuroscience Initiative und Professorin für Biologie am CUNY Graduate Center. „Indem wir verstehen, wie Glukose und alternative Energiequellen die Proliferation und Myelinbildung regulieren, entdecken wir neue metabolische Strategien, die zum Schutz des Myelins im sich entwickelnden Gehirn und sogar zur Förderung der Reparatur bei Erkrankungen genutzt werden könnten.“

Relevanz für Frühgeburt und Myelinerkrankungen

Das in Mausmodellen untersuchte Entwicklungsfenster entspricht etwa der 32. bis 40. Schwangerschaftswoche beim Menschen – einer kritischen Phase, in der Frühgeburten zu Schädigungen der weißen Substanz führen können. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine metabolische Unterstützung in dieser sensiblen Phase zum Schutz der für den Myelinaufbau verantwortlichen Vorläuferzellen beitragen könnte.

Die Ergebnisse Die Ergebnisse sind potenziell auch für neurologische Erkrankungen relevant, die durch Myelinverlust bei Kindern und Erwachsenen gekennzeichnet sind, darunter Multiple Sklerose. Durch die gezielte Beeinflussung der Stoffwechselwege, die die Proliferation von Vorläuferzellen und die Reifung von Oligodendrozyten regulieren, könnten Forscher neue Therapien zur Verbesserung der Myelinreparatur entwickeln.

(lj/BIERMANN)