Nährstoff aus Rindfleisch und Milchprodukten verbessert Immunantwort gegen Krebs

Trans-Vaccensäure (TVA), eine langkettige Fettsäure, die in Fleisch und Milchprodukten von Weidetieren wie Kühen und Schafen vorkommt, verbessert die Fähigkeit von CD8⁺ T-Zellen, Tumore zu infiltrieren und Krebszellen abzutöten. Das belegt eine neue Studie von Forschern der University of Chicago.

Die diese Woche in „Nature” veröffentlichte Studie zeigt auch, dass Patienten mit einem höheren TVA-Spiegel im Blut besser auf eine Immuntherapie ansprachen. Das spricht dafür, dass sie als Nahrungsergänzungsmittel zur Ergänzung klinischer Krebsbehandlungen eingesetzt werden könnte.

„Es gibt viele Studien, die versuchen, den Zusammenhang zwischen Ernährung und menschlicher Gesundheit zu entschlüsseln. Aufgrund der großen Vielfalt an Lebensmitteln, die Menschen essen, ist sehr schwierig, die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen. Aber wenn wir uns nur auf die Nährstoffe und Metaboliten konzentrieren, die aus der Nahrung stammen, beginnen wir zu erkennen, wie sie die Physiologie und Pathologie beeinflussen“, sagte Seniorautor Dr. Jing Chen, Janet Davison Rowley Distinguished Service Professor an der University of Chicago. „Indem wir uns auf Nährstoffe konzentrierten, die T-Zell-Reaktionen aktivieren können, haben wir einen gefunden, der tatsächlich die Anti-Tumor-Immunität stärkt, indem er einen wichtigen Immunsignalweg aktiviert.“

Suche nach Nährstoffen, die Immunzellen aktivieren

Chens Labor konzentriert sich auf das Verständnis, wie Metaboliten, Nährstoffe und andere im Blut zirkulierende Moleküle die Entstehung von Krebs und das Ansprechen auf Krebsbehandlungen beeinflussen. Für die neue Studie starteten zwei Postdoktoranden, Dr. Hao Fan und Dr. Siyuan Xia eine Datenbank zu rund 700 bekannten Metaboliten, die aus der Nahrung stammen, und eine “Blut-Nährstoff”-Substanz-Bibliothek mit 235 bioaktiven Moleküle zusammengestellt, die sich von Nährstoffen ableiten. Sie untersuchten die Verbindungen in dieser neuen Bibliothek auf ihre Fähigkeit hin, die Antitumorimmunität durch Aktivierung von CD8+-T-Zellen zu beeinflussen – einer Gruppe von Immunzellen, die für die Abtötung krebsartiger oder virusinfizierter Zellen von entscheidender Bedeutung sind.

Nachdem die Wissenschaftler die 6 besten Kandidaten sowohl in menschlichen als auch in Mauszellen bewertet hatten, stellten sie fest, dass TVA am besten abschnitt. TVA ist die am häufigsten in der Muttermilch vorkommende Transfettsäure, der Körper kann sie jedoch nicht selbst produzieren. Nur etwa 20% der TVA werden in andere Nebenprodukte zerlegt, sodass 80% im Blut zirkulieren. „Das bedeutet, dass sie noch etwas anderes tun muss, also haben wir begonnen, mehr daran zu arbeiten“, sagte Chen.

Anschließend führten die Forscher eine Reihe von Experimenten mit Zellen und Mausmodellen verschiedener Tumorarten durch. Die Fütterung von Mäusen mit einer mit TVA angereicherten Diät verringerte das Tumorwachstumspotenzial von Melanom- und Kolonkarzinomzellen im Vergleich zu Mäusen, die eine Kontrolldiät erhielten, erheblich. Die TVA-Diät verbesserte auch die Fähigkeit von CD8+ T-Zellen, Tumore zu infiltrieren.

Das Team führte außerdem eine Reihe molekularer und genetischer Analysen durch, um zu verstehen, wie sich TVA auf die T-Zellen auswirkt. Dazu gehörte eine neue Technik zur Überwachung der Transkription von DNA-Einzelsträngen namens Kethoxal-gestützte DNA-Einzelstrang-Sequenzierung (KAS-seq), die von Dr. Chuan He, dem John T. Wilson Distinguished Service Professor für Chemie an der UChicago und ebenfalls Seniorautor der Studie, entwickelt wurde. Diese zusätzlichen Tests, die sowohl von den Labors von Chen als auch von He durchgeführt wurden, zeigten, dass TVA einen Rezeptor auf der Zelloberfläche namens GPR43 inaktiviert. Dieser wird normalerweise durch kurzkettige Fettsäuren aktiviert, die häufig von der Darmmikrobiota produziert werden. TVA überwältigt diese kurzkettigen Fettsäuren und aktiviert einen zellulären Signalprozess, den CREB-Signalweg, der an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt ist, darunter Zellwachstum, Überleben und Differenzierung. Das Team zeigte außerdem, dass Mausmodellen, bei denen der GPR43-Rezeptor ausschließlich aus CD8+-T-Zellen entfernt wurde, auch die verbesserte Fähigkeit zur Tumorbekämpfung fehlte.

Schließlich arbeitete das Team auch mit Dr. Justin Kline, Professor für Medizin an der UChicago, zusammen, um Blutproben von Patienten zu analysieren, die sich einer CAR-T-Zell-Immuntherapie gegen Lymphome unterzogen. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass Patienten mit höheren TVA-Werten tendenziell besser auf die Behandlung ansprachen als Patienten mit niedrigeren TVA-Werten. Sie testeten auch Zelllinien von Leukämie in Zusammenarbeit mit Dr. Wendy Stock, der Anjuli Seth Nayak-Professorin für Medizin, und stellten fest, dass TVA die Fähigkeit eines Immuntherapeutikums, Leukämiezellen abzutöten, steigerte.

Fokus auf den Nährstoffen, nicht auf dem Essen

Die Studie legt nahe, dass TVA als Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung verschiedener T-Zell-basierter Krebsbehandlungen eingesetzt werden könnte. Allerdings weist Chen darauf hin, dass es wichtig ist, die optimale Menge des Nährstoffs selbst und nicht der Nahrungsquelle zu bestimmen.
Denn es gibt immer mehr Belege für die gesundheitsschädlichen Auswirkungen des Verzehrs von zu viel rotem Fleisch und Milchprodukten. Daher sollte diese Studie nicht als Vorwand dafür angesehen werden, mehr Cheeseburger und Pizza zu essen. Vielmehr zeigt sie, dass, dass Nahrungsergänzungsmittel wie TVA zur Förderung der T-Zell-Aktivität eingesetzt werden könnten. Chen glaubt zudem, dass es möglicherweise andere Nährstoffe gibt, die das Gleiche bewirken können.

„Es gibt erste Daten, die zeigen, dass andere Fettsäuren aus Pflanzen über einen ähnlichen Rezeptor signalisieren. Daher glauben wir, dass eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass Nährstoffe aus Pflanzen das Gleiche bewirken können, indem sie auch den CREB-Signalweg aktivieren“, sagte er.

Die neue Forschung unterstreicht auch das Versprechen dieses metabolomischen Ansatzes zum Verständnis, wie sich die Bausteine der Ernährung auf unsere Gesundheit auswirken. Chen sagte, sein Team hoffe, eine umfassende Bibliothek der im Blut zirkulierenden Nährstoffe aufzubauen, um deren Auswirkungen auf die Immunität und andere biologische Prozesse wie das Altern zu verstehen.

„Nach Millionen von Jahren der Evolution gibt es nur ein paar hundert Metaboliten aus der Nahrung, die letztendlich im Blut zirkulieren, was bedeutet, dass sie eine gewisse Bedeutung für unsere Biologie haben könnten“, sagte Chen. „Zu sehen, dass ein einzelner Nährstoff wie TVA einen sehr gezielten Mechanismus auf einen bestimmten Immunzelltyp ausübt und eine sehr tiefgreifende physiologische Reaktion auf der Ebene des gesamten Organismus auslöst – das finde ich wirklich erstaunlich und faszinierend.“

Die Studie „Trans-Vaccensäure reprogrammiert CD8+ T-Zellen und Anti-Tumor-Immunität“ wurde von den National Institutes of Health, einem UChicago Biological Sciences Division Pilot Project Award, das Ludwig Center an der UChicago, das Sigal Fellowship in Immunoncology, dem Margaret E. Early Medical Research Trust, die AASLD Foundation, einem Harborview Foundation Gift Fund und dem Howard Hughes Medical Institute unterstützt.