Natürliches Back-up: Alpha-Zellen produzieren GLP-1

Forschende der Duke University haben womöglich einen überraschenden neuen Verbündeten im Kampf gegen Typ-2-Diabetes entdeckt: Alpha-Zellen können neben Glukagon auch GLP-1 produzieren. Das unterstützt die Insulinsekretion in benachbarten Beta-Zellen und stellt die Blutzuckerkontrolle sicher, wie die Ergebnisse andeuten.

Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist maßgeblich an der Regulation des Blutzuckerspiegels beteiligt, indem es die Ausschüttung von Insulin nach der Nahrungsaufnahme stimuliert. Die Wirkstoffe der inzwischen weit verbreiteten Abnehmspritzen, die GLP-1-Rezeptoragonisten, imitieren dieses Hormon und seine Wirkung.

Im Körper wird GLP-1 typischerweise von Darmzellen produziert. Forschende der Duke University School of Medicine haben jedoch eine weitere Quelle identifiziert: die Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse.

Mehr GLP-1 in menschlichen Inselzellen

Bislang wurde angenommen, dass Alpha-Zellen ausschließlich Glukagon produzieren. Mithilfe der Massenspektrometrie fanden die Forschenden jedoch heraus, dass menschliche Alpha-Zellen auf natürliche Weise möglicherweise auch deutlich mehr bioaktives GLP-1 produzieren. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „Science Advances“ veröffentlicht.

Unter der Leitung von Dr. Jonathan Campbell analysierte das Team aus Adipositas- und Diabetesforschenden Pankreasgewebe von Mäusen und Menschen unterschiedlichen Alters, Körpergewichts und Diabetesstatus. Sie fanden heraus, dass menschliches Pankreasgewebe, genauer die Inselzellen, deutlich höhere Mengen an bioaktivem GLP-1 produzieren als murine Inselzellen. Diese Produktion hängt direkt mit der Insulinsekretion zusammen.

„Alpha-Zellen flexibler als wir dachten“

Für ihre Untersuchungen blockierten die Wissenschaftler in Mäusen die Glukagonausschüttung. Statt des erwarteten Abfalls des Insulinspiegels beobachteten sie, dass die Alpha-Zellen auf eine GLP-1-Produktion umschalteten. Dadurch verbesserten sie die Glukosekontrolle und lösten eine stärkere Insulinausschüttung aus.

„Unsere Forschung zeigt, dass Alpha-Zellen flexibler sind, als wir dachten“, erklärt Campbell, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Endokrinologie der Medizinischen Fakultät und Mitglied des Duke Molecular Physiology Institute. „Sie können ihre Hormonproduktion anpassen, um Beta-Zellen zu unterstützen und den Blutzuckerspiegel im Gleichgewicht zu halten.“

Diese Flexibilität könnte die Herangehensweise bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes beeinflussen. Wenn Beta-Zellen nicht genügend Insulin produzieren können, könnte die Steigerung der körpereigenen GLP-1-Produktion eine natürliche Möglichkeit bieten, Insulin zu unterstützen und den Blutzuckerspiegel zu regulieren.

GLP-1 als natürliches Back-up

„Wir dachten, dass die Blockade von Glukagon die Insulinsekretion durch Unterbrechung des alpha-to-beta cell-Signalwegs beeinträchtigen würde“, so Campbell. „Stattdessen beobachteten wir das Gegenteil. GLP-1 übernahm die Kontrolle und stellte sich als noch besserer Insulinstimulator heraus als Glukagon.“

Um diesen Kommunikationsweg zwischen den Alpha- und Beta-Zellen genauer zu untersuchen, führten das Forschungsteam weitere Experimente an Mäusen durch. Sie manipulierten zwei essentielle Enzyme der Hormonsynthese: Prohormon Convertase 1 (PC1) und PC2. Während PC2 für die Spaltung von Präproglukagon zu Glukagon verantwortlich ist, verarbeitet PC1 das Vorläuferhormon zu GLP-1.

In Knockout-Mäusen, in denen das PC2-Gen Psck2 speziell in Alpha-Zellen ausgeschaltet wurde, führte der PC2-Mangel zu einer Steigerung der PC1-Aktivität und erhöhte die Menge an GLP-1 in den Inselzellen. Wurden jedoch beide Enzyme entfernt, sank die Insulinsekretion und der Blutzucker stieg sprunghaft an – was die entscheidende Rolle von GLP-1 bestätigte.

Grundlage für neue Therapieansätze?

„Diese Entdeckung zeigt, dass der Körper über einen eingebauten Notfallplan verfügt“, erklärt Campbell. „GLP-1 ist für Beta-Zellen schlicht ein viel stärkeres Signal als Glukagon. Die Fähigkeit, unter metabolischem Stress von Glukagon auf GLP-1 umzuschalten, könnte für den Körper eine entscheidende Möglichkeit sein, die Blutzuckerkontrolle aufrechtzuerhalten.“

Eine weitere wichtige Errungenschaft der Forschenden, war die Etablierung einer Methode, mit der sie zuverlässig und genau die bioaktive Form von GLP-1 in Versuchstieren und Menschen messen konnten. Bei bisherigen Messmethoden wurden die Ergebnisse oft von inaktiven Fragmenten des Hormons verfälscht.

Die spezifische Messung mittels Massenspektrometrie hat die weiteren Untersuchungen also überhaupt erst ermöglicht. Die Erkenntnis, dass eine körpereigene GLP-1-Produktion die Insulinausschüttung wirksam stimulieren kann und welche Zell-Zell-Kommunikation diesem Mechanismus zugrunde liegt, könnte neue Türen für zukünftige Forschung öffnen. Inwiefern sich daraus neue Therapiemöglichkeiten für Diabetespatienten ableiten lassen, muss jedoch in weiteren Studien genauer untersucht werden.

(mkl/BIERMANN)