Nature-Studie: Brustkrebs ist nachtaktiv

Brustkrebstumore bilden hauptsächlich dann Ableger, wenn die Betroffenen schlafen – dies zeigt eine neue Studie unter Leitung von ETH-Forschenden. Die Erkenntnisse könnten die Art, wie Krebs zukünftig diagnostiziert und behandelt wird, stark verändern.

Brustkrebs ist gemäß der Weltgesundheitsorganisation WHO eine der häufigsten Krebsformen: Pro Jahr erkranken weltweit rund 2,3 Millionen Personen daran. Erkennen Ärzte Brustkrebs früh genug, können sie ihn meist gut behandeln. Schwieriger wird es hingegen, wenn der Tumor bereits Ableger gebildet hat. Solche Metastasen entstehen, wenn sich zirkulierende Krebszellen aus dem ursprünglichen Tumor lösen, über die Blutgefäße durch den Körper wandern und in anderen Organen neue Tumore bilden.

Die Frage, wann Tumore metastasenbildende Zellen ausscheiden, hat die Krebsforschung bisher nicht besonders beachtet. Forschende gingen bisher davon aus, dass Tumore laufend solche Zellen ausstoßen. Eine neue Studie von Forschenden der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (ETH Zürich), des Universitätsspitals Basel und der Universität Basel kommt nun aber zu einem überraschenden Ergebnis: zirkulierende Krebszellen, die später Metastasen bilden, entstehen hauptsächlich in den Schlafphasen der erkrankten Personen. Die Ergebnisse der Studie wurden soeben in der Fachzeitschrift Nature publiziert.

Menschliche Hormone steuern den Tumor

“Schläft die betroffene Person, erwacht der Tumor”, fasst Studienleiter Nicola Aceto, Professor für Molekulare Onkologie an der ETH Zürich, zusammen. So stellten die Forschenden im Rahmen ihrer Untersuchungen an 30 Krebspatientinnen und in Mausmodellen fest, dass der ursprüngliche Tumor während der Schlafphasen des erkrankten Organismus aktiver ist und mehr zirkulierende Zellen absondert. Zellen, die in der Nacht vom Tumor abgehen, sind außerdem teilungsfreudiger und haben daher auch ein größeres Potenzial, Metastasen zu bilden, als diejenigen zirkulierenden Zellen, die sich tagsüber vom Tumor lösen.

“Unsere Forschung zeigt, dass das Entweichen von zirkulierenden Krebszellen aus dem ursprünglichen Tumor durch Hormone wie Melatonin gesteuert wird, die unseren Tag- und Nachtrhythmus bestimmen”, sagt Zoi Diamantopoulou, Erstautorin der Studie und Postdoktorandin an der ETH Zürich.

Therapien auf den Tumor ausrichten

Darüber hinaus zeigt die Studie auf, dass der Zeitpunkt, an dem Tumor- oder Blutproben für die Diagnose entnommen werden, beeinflussen kann, was Onkologen finden. Solche Zufallsfunde haben die Forschenden erst auf die richtige Fährte gebracht: “Manche meiner Kolleginnen und Kollegen arbeiten frühmorgens oder spät am Abend; sie analysieren auch mal zu unüblichen Tageszeiten Blut”, sagt Aceto schmunzelnd. Überrascht stellten die Wissenschaftler fest, dass in Proben, die zu unterschiedlichen Tageszeiten entnommen wurden, sehr unterschiedliche Mengen an zirkulierenden Krebszellen vorhanden waren.

Ein weiterer Clou war die überraschend hohe Anzahl gefundener Krebszellen pro Bluteinheit bei Mäusen im Vergleich zu derjenigen bei Menschen. Der Grund: Mäuse sind nachtaktiv und schlafen tagsüber, wenn Wissenschaftler die meisten Proben entnehmen.

“Aus unserer Sicht könnte es sinnvoll sein, dass das Gesundheitspersonal systematisch erfasst, wann es Biopsien durchgeführt hat”, sagt Aceto. “Das würde dazu beitragen, dass die Daten wirklich vergleichbar sind.”

In einem nächsten Schritt möchten die Forschenden herausfinden, wie diese Erkenntnisse in bestehende Krebsbehandlungen integriert werden können, um die Therapien zu optimieren. Im Rahmen von weiteren Studien mit Patienten will Aceto unter anderem der Frage nachgehen, ob sich verschiedene Krebsarten ähnlich verhalten wie Brustkrebs und ob existierende Therapien erfolgreicher sind, wenn man die Patienten zu anderen Uhrzeiten behandelt.

Expertinnen ordnen die Befunde ein

Prof. Dr. Nadia Harbeck,
Leiterin des Brustzentrums und der onkologischen Tagesklinik der Frauenklinik, Klinikum der Universität München (LMU)

„Dies ist eine sehr interessante Grundlagenarbeit, bei der es sich lohnt, weiter nachzuforschen beziehungsweise vor allem die klinische Bedeutung weiter herauszuarbeiten. Denn sollte sich bestätigen, dass sich bestimmte Tumorzellen vor allem nachts, wenn wir schlafen, bilden, wäre das ja mit Blick auf die Behandlung im klinischen Alltag erst einmal schwierig. Die Patienten sitzen ja nicht nachts bei uns, sondern tagsüber. Allerdings bleibt ein Aspekt in der Arbeit unbeantwortet: Medikamente haben Halbwertszeiten, das heißt Krebsmittel, die mittags verabreicht werden, verlieren ja nicht unbedingt am Abend oder in der Nacht ihre Wirkung. Dennoch braucht es weitere Forschung, um zu beantworten, was sich aus den Erkenntnissen dieser Studie für die Krebstherapie lernen lässt.“

„Bisher haben CTCs im klinischen Alltag keine große Bedeutung, da sich keine unmittelbare klinische Konsequenz ergibt. Hier ist eher die ctDNA ein wichtiger Indikator, also nicht die zirkulierende Tumorzelle als Ganzes, sondern DNA-Fragmente des Primärtumors. Anhand derer kann zum Beispiel bestimmt werden, welche zellulären Veränderungen für einen bestimmten Krebs typisch sind. Quasi als Biomarker. Wenn sich nun aber bestätigen würde, dass bestimmte CTCs, in diesem Fall beim Brustkrebs, tatsächlich einen zirkadianen Rhythmus durchlaufen, der bestimmt, wie aggressiv sie sind, wäre das natürlich ein interessanter weiterer Indikator, der auch für die Klinik bedeutsam sein könnte. Man könnte sich zum Beispiel fragen, ob Blutabnahmen für CTCs bei unseren Krebspatienten nicht grundsätzlich frühmorgens erfolgen müssten. Bisher gibt es hierzu keine einheitliche Regelung. Noch interessanter wäre es aber zu wissen, welche Wachstumsfaktoren genau die Dynamik der CTCs bestimmen. Denn den Patienten zu raten, nicht mehr zu schlafen, ist ja unrealistisch. Mich würde da schon im Detail interessieren, welcher Mechanismus während unseres Schlafs dafür sorgt, dass die CTCs aggressiver werden. Die Beantwortung dieser Frage hätte dann eine große Bedeutung für die Krebstherapie.“

Prof. Dr. Tanja Fehm,
Direktorin der Frauenklinik, Universitätsklinikum Düsseldorf

„Insgesamt zeigt die Arbeit, welche Möglichkeiten die Analyse zirkulierender Tumorzellen zur Aufklärung von Mechanismen im Rahmen der Tumormetastasierung bietet. Durch eine ,Liquid Biopsy’ kann hier in Einzelzell-Auflösung gearbeitet werden. Wir sehen in der Studie aber auch die Limitation, dass insgesamt eine geringe Zahl an CTCs weniger Patientinnen untersucht wurde. Ein weiterer kritischer Aspekt ist, dass eine nicht-standardisierte/validierte CTC-Detektionsmethodik angewendet wurde. Somit ist schwer zu beurteilen, inwiefern es sich bei den Brustkrebs-Patientinnen tatsächlich um Tumorzellen und nicht etwa um falsch-positive weiße Blutzellen gehandelt hat, welche auch zirkadianen Rhythmen unterliegen. Die In-vivo-Untersuchungen in den Mausmodellen werfen spannende Fragen auf, deren Relevanz in Patienten in weiterführenden Studien zu untersuchen sein wird. Die erzielten Ergebnisse sind sehr beeindruckend und es ist zu erwarten, dass sie weitergehende Forschung in diesem Bereich inspirieren, obgleich oder gerade weil es bereits Publikationen mit konträren Ergebnissen gibt.“

„Die Bedeutung der CTCs für die Metastasierung ist ein intensiv erforschtes Gebiet, das noch immer nicht vollständig verstanden ist. Wir gehen aber davon aus, dass CTCs wesentlich am hämatogenen Metastasierungsgeschehen eines soliden Tumors wie dem Mammakarzinom und damit an der systemischen Krebserkrankung beteiligt sind. In Bezug auf ihre Aktivität in Ruhe- und Wachphasen gibt es unterschiedliche, zum Teil gegensätzliche Erkenntnisse, die unter anderem vom verwendeten Experimentalansatz abhängig sind. Grundsätzlich haben wir das Problem, dass in den meisten Studien zu CTCs der genaue Zeitpunkt der Probennahme nicht angegeben wird. Es gibt aber auch Ausnahmen, so versuchte eine Arbeitsgruppe die Rolle des zirkadianen Zyklus bei der Verbreitung von Tumorzellen zu bestimmen. An insgesamt nur 74 Proben in zwei Studien wurden CTCs im Zeitintervall von zwölf Stunden bestimmt. Hierbei war die CTC-Zahl, bestimmt mit dem ,Goldstandard’, dem Cell-Search-System, zwischen den Zeitpunkten nicht signifikant unterschiedlich [1] [2]. Diese Daten würden darauf hindeuten, dass der zirkadiane Rhythmus die Tumorzellausbreitung nicht beeinflusst. In einer anderen Studie an einem Mausmodell, war der Spitzenwert der CTC-Zahl im Gegensatz zu den Daten der jetzt publizierten Arbeit zu Beginn der aktiven Phase erreicht [3].“

„Aufgrund der Tatsache, dass im Körper viele Zellen und deren Aktivitäten (zum Beispiel Immunzellen) einem zirkadianen Rhythmus unterliegen, können wir schon davon ausgehen, dass es Tageszeitunterschiede und kurzfristige Schwankungen auch in der CTC-Anzahl gibt, was nahelegt, dass die hämatogene Metastasierung durch den zirkadianen Rhythmus reguliert werden könnte. Insgesamt muss dieses Phänomen und damit auch die Ergebnisse der Arbeit aus der Schweiz in einer größeren Kohorte von Patienten in einer multizentrischen Studie mit unabhängigen Personen bestätigt werden. Erst dann wird man absehen können, ob sich dies auf zukünftige Behandlungsmethoden auswirken wird.“

Referenzen:

[1] Martín M et al. (2009): Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer: Timing of Blood Extraction for Analysis. Anticancer Research. PMID: 19846970.

[2] García-Sáenz JA et al. (2006): Circulating tumoral cells lack circadian-rhythm in hospitalized metastasic breast cancer patients. Clinical and Translational Oncology. DOI: 10.1007/s12094-006-0139-0.

[3] Zhu X et al. (2021): In vivo flow cytometry reveals a circadian rhythm of circulating tumor cells. Light: Science & Applications. DOI: 10.1038/s41377-021-00542-5.