Nature-Studie: Wie einzigartige Immunzellen Tumore erkennen und zerstören können

Eine aktuell in „Nature“ erschienene Studie erklärt, wie wenig erforschte Zellen des Immunsystems, Gamma-Delta-T-Zellen, Krebszellen zwecks Zerstörung angreifen können.

Gamma-Delta-T-Zellen, ein besonderer Zelltyp im Immunsystem, sind bei der Erkennung und Abtötung von Krebszellen unglaublich effektiv. Krebspatienten mit höheren Konzentrationen dieser T-Zellen in ihren Tumoren geht es tendenziell besser als denen mit niedrigeren Konzentrationen. Wissenschaftler haben jedoch Schwierigkeiten, genau zu verstehen, wie Gamma-Delta-T-Zellen Krebszellen erkennen können und wie neue Krebstherapien diese leistungsstarken Immunzellen möglicherweise nutzen können.

Jetzt haben Forscher der Gladstone Institutes und der UC San Francisco Bedingungen identifiziert, die es Gamma-Delta-T-Zellen ermöglichen, Krebszellen zu erkennen. „Wir haben die Leistungsfähigkeit der CRISPR-Genombearbeitung genutzt, um grundlegende Erkenntnisse darüber zu gewinnen, was Krebszellen für Gamma-Delta-T-Zellen erkennbar macht, damit sie gezielt eliminiert werden können“, sagt Dr. Alexander Marson, Direktor des Gladstone-UCSF Institute of Genomische Immunologie und Seniorautor der neuen Studie. „Unsere Arbeit öffnet die Tür für Überlegungen, wie dieser Signalweg letztendlich in künftigen Immuntherapien gezielt eingesetzt werden könnte.“

„Diese Studie liefert uns entscheidende Einblicke in Faktoren, die in Krebszellen wirken und die Erkennung und Zerstörung durch Gamma-Delta-T-Zellen auslösen können, einem der wirksamsten Attentäter des Immunsystems“, fügt Dr. Erin J. Adams, Professorin für Biochemie und molekulare Biophysik an der University of Chicago, die bei dieser Studie mit Marson zusammenarbeitete.

Ein wenig erforschter Zelltyp

Es gibt Milliarden von T-Zellen, die im Körper patrouillieren. Auf ihrer Oberfläche befindet sich der T-Zell-Rezeptor, der Moleküle auf den Zielzellen erkennt. Viele experimentelle Krebsbehandlungen, die heute untersucht werden, versuchen, T-Zell-Rezeptoren so umzugestalten, dass T-Zellen Tumore besser angreifen können.

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Subgruppe von T-Zellen, die Gamma-Delta-T-Zellen, besonders gut darin sein kann, Krebszellen an verschiedenen Stellen im Körper zu erkennen. Auf molekularer Ebene waren jedoch die Bedingungen unklar, die Gamma-Delta-T-Zellen benötigen, um Krebszellen zu identifizieren und zu beseitigen, was es für Wissenschaftler schwierig macht, sich Möglichkeiten vorzustellen, diesen Prozess anzukurbeln.

„Wir wussten, dass Gamma-Delta-T-Zellen ihre Zielzellen auf ganz andere Weise erkennen als herkömmliche T-Zellen, aber das Fachgebiet hatte einige Probleme herauszufinden, wie genau die Gamma-Delta-T-Zellen die Krebszellen erkannten“, sagt Dr. Murad Mamedov, Postdoktorand in Gladstone und Erstautor der Studie.

Mamedov, Marson und ihre Mitarbeiter nutzten die CRISPR-Technologie, um Tausende von Genen in Lymphomzellen zu zerstören und systematisch zu testen, welche Genstörungen Einfluss darauf haben, ob die Gamma-Delta-T-Zellen Krebszellen abtöten oder nicht. Sie bestätigten, dass die Gamma-Delta-T-Zellen einen Komplex von Molekülen namens Butyrophiline erkannten, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie von Gamma-Delta-T-Zellen angegriffen werden. Aber diese Moleküle finden sich auf der Oberfläche vieler menschlicher Zellen – sowohl gesunder als auch kranker.

„In diesem Fall stellte sich heraus, dass es nicht ausreichte, nur zu wissen, was Gamma-Delta-T-Zellen erkennen“, sagt Mamedov. „Wir mussten wissen, wie die Butyrophiline reguliert werden und was sie in einigen Krebszellen unterscheidet.“

Zu diesem Zweck bestätigte das Team eine weitere zuvor nachgewiesene Tatsache, nämlich dass eine hyperaktive Cholesterinproduktion – ein gemeinsames Merkmal vieler sich schnell teilender Krebszellen – zur Aktivierung des Butyrophilin-Komplexes führte und ihn für die Gamma-Delta-T-Zellen zugänglich machte.

Medikament, das Stress nachahmt, könnte helfen

Als sie sich die Ergebnisse ihres CRISPR-Screenings genauer ansahen, stellten die Forscher fest, dass Gendeletionen, die zellulären Stress verursachten und die Energieproduktion in Krebszellen aushöhlten, die Wahrscheinlichkeit steigerten, dass diese Zellen durch Gamma-Delta-T-Zellen abgetötet werden, und auch die Menge an Butyrophilin-Molekülen an der Oberfläche der Krebszellen erhöhten.

Dank dieser Erkenntnis konnten die Wissenschaftler demonstrieren, dass Tumorzellen von Krebspatienten, wenn sie mit einem Medikament behandelt werden, das die Stressreaktion einer Zelle nachahmt, aufgrund ihres erhöhten Butyrophilin-Spiegels von Gamma-Delta-T-Zellen leichter erkannt und infolgedessen effizienter abgetötet werden.

„In gesunden Zellen ist Butyrophilin für Gamma-Delta-T-Zellen unsichtbar, sodass T-Zellen nicht anfangen, sie abzutöten“, erklärt Mamedov. „Aber wenn bei Krebs die Stress-Signalwege erhöht sind und die Butyrophiline aktiviert werden, kommen diese Moleküle häufiger vor und fungieren als Ziel für Gamma-Delta-T-Zellen.“

Während die neuen Ergebnisse in erster Linie Aufschluss über die grundlegende Biologie geben, wie Gamma-Delta-T-Zellen funktionieren und wie sie sich möglicherweise entwickelt haben, deuten sie auch darauf hin, dass Therapien, die die Menge an Butyrophilin auf der Oberfläche der Krebszellen von Patienten manipulieren, Gamma-Delta-T-Zellen zu effektiveren Krebsbekämpfern machen könnten.

„Es liegt noch viel Arbeit vor uns, um Medikamente zu entwickeln, die die Krebsbeseitigung durch Gamma-Delta-T-Zellen steigern können, aber die Ergebnisse dieses von Murad geleiteten Teams bringen uns einen Schritt näher, indem sie uns grundlegende Einblicke in die Art und Weise geben, wie Gamma-Delta-T-Zellen Krebs-Angriffsziele erkennen“, sagt Marson.

„Diese erstaunliche Zusammenarbeit, die Wissenschaftler aus der Grundlagenforschung und der Forschung zu klinischer Translation zusammenbrachte, wird es Wissenschaftlern und Ärzten nicht nur ermöglichen, Patienten besser für Immuntherapien mithilfe von g9d2-T-Zellrezeptoren auszuwählen, sondern auch neue Verbindungen zu entwickeln, um die Aktivität dieser Rezeptoren zu steigern“, sagt Dr. Jürgen Kuball, einer der Autoren der Studie sowie Professor für Hämatologie und Vorsitzender der Abteilung für Hämatologie am Universitätsklinikum Utrecht.