Nekrotisierende Enterokolitis bei Frühgeborenen: Merkmale des Darmmikrobioms als frühes Warnsignal

Forschende der Washington University School of Medicine in St. Louis (USA) haben eine Entdeckung gemacht, die langjährige Annahmen über die nekrotisierende Enterokolitis infrage stellt. Sie haben in einer aktuellen Untersuchung bisher unbekannte Prädiktoren für diese Krankheit identifiziert.

Obwohl Bakterien als Hauptursache dieser Erkrankung vermutet worden sind, konnten bisher keine spezifischen Merkmale der Darmbakterien identifiziert werden, die die Krankheit zuverlässig vorhersagen. In einer neuen Studie fanden deren Autoren nun heraus, dass Bakterien infizierende Viren und bakterielle Antibiotikaresistenzgene im Darmmikrobiom von Säuglingen zusätzliche Vorboten der nekrotisierenden Enterokolitis sind.

Die Ergebnisse, die kürzlich im Journal „Gut“ veröffentlicht wurden, zeigen erstmals, dass diese Biomarker im Stuhl das Erkrankungsrisiko beim Menschen bis zu acht Tage vor dem Auftreten klinischer Symptome vorhersagen können.

„Die Sterblichkeitsrate bei nekrotisierender Enterokolitis hat sich seit ihrer Erstbeschreibung vor 65 Jahren kaum verändert, und unsere Fähigkeit, sie vorherzusagen, war praktisch nicht vorhanden – bis jetzt“, sagte Gautam Dantas, Professor für Labor- und Genommedizin am Department für Pathologie und Immunologie der Washington University Medicine und einer der korrespondierenden Autoren der Studie. „Indem wir zeigen, dass Bakterien infizierende Darmviren und bakterielle Antibiotikaresistenzgene das Risiko eines Säuglings Tage im Voraus präzise anzeigen können, bieten wir Ärzten ein Zeitfenster für ein Eingreifen.“

Virale Dunkle Materie

Die nekrotisierende Enterokolitis befällt eine empfindliche und noch nicht vollständig entwickelte Darmschleimhaut. Mit zunehmender Entzündung wird die Blutversorgung des Darmgewebes unterbrochen, wodurch Abschnitte des noch zarten Darms anschwellen, absterben und zerstört werden.

„Aufgrund der hohen Sterblichkeitsrate und der schweren Langzeitfolgen für Überlebende zählt diese Erkrankung weiterhin zu den gefürchtetsten und schwierigsten Diagnosen auf der neonatologischen Intensivstation“, unterstreicht Koautorin Dr. Barbara Warner, Inhaberin des F. Sessions Cole Lehrstuhls für Neonatologie und Leiterin der Abteilung für Neonatologie an der Washington University Medicine. Sie behandelt Frühgeborene mit nekrotisierender Enterokolitis am St. Louis Children’s Hospital.

Seit fast zwei Jahrzehnten arbeiten Dantas und Warner mit Dr. Phillip I. Tarr, Melvin E. Carnahan Professor für Pädiatrie an der Washington University Medicine und ebenfalls Koautor der Studie, zusammen, um das Darmökosystem von Frühgeborenen besser zu verstehen. Ihr Fokus liegt dabei auf schädlichen Darmbakterien als Ursache der nekrotisierenden Enterokolitis.

Im gesamten Genom der im Darm lebenden Bakterien findet sich genetisches Material von Viren. Anders als Grippeviren, die menschliche Zellen infizieren, befallen diese Bakteriophagen Bakterien und integrieren ihre DNA in die DNA ihres bakteriellen Wirts. Durch diese Integration können Gene für Antibiotikaresistenz oder Virulenz zwischen Mikroben übertragen werden, wodurch harmlose Bakterien in tödliche, arzneimittelresistente Krankheitserreger verwandelt werden.

Diese virale „Dunkle Materie“ im bakteriellen Genom wurde laut Dantas bisher weitgehend ignoriert. Als Kailun Zhang, Postdoktorandin und Erstautorin der Studie, in Dantas’ Labor kam, stellte sie eine einfache Frage: Was, wenn diese oft vernachlässigte Phageninformation eine wichtige Rolle bei der nekrotisierenden Enterokolitis spielt?

Zhang nutzte hochentwickelte Computeralgorithmen, um vorhandene genetische Daten aus Stuhlproben von 43 Frühgeborenen mit nekrotisierender Enterokolitis und 86 gesunden Frühgeborenen zu analysieren. Die Proben stammten von Säuglingen, die zwischen der 23. und 33. Schwangerschaftswoche geboren worden waren und auf den neonatologischen Intensivstationen des St. Louis Children’s Hospital, des Norton Children’s Hospital in Louisville oder des Oklahoma Children’s Hospital OU Health behandelt wurden. Zhang entschlüsselte Phagen-Genomsequenzen und Antibiotikaresistenzgene, die in der genomischen DNA von Darmbakterien eingebettet waren, und speiste diese genetischen Sequenzen in KI-Vorhersagemodelle ein, um Frühgeborene mit einem Risiko für nekrotisierende Enterokolitis zu identifizieren.

Die Analyse ergab, dass Phagen-Bakterien-Interaktionen ein wichtiges Frühwarnsignal für früh einsetzende nekrotisierende Enterokolitis darstellen, die im ersten Lebensmonat auftritt. Durch die Verfolgung des genetischen Fingerabdrucks von Phagen konnten die Vorhersagemodelle des Teams mit einer Genauigkeit von etwa 75 Prozent bis zu acht Tage vor dem Auftreten körperlicher Symptome identifizieren, welche Frühgeborenen die Krankheit entwickeln würden.

„Bei einer so plötzlich und verheerend verlaufenden Erkrankung wie der nekrotisierenden Enterokolitis zählt jeder Tag“, betont Warner. „Eine bessere Vorhersagekraft wird helfen, früher als je zuvor mit bewährten Maßnahmen einzugreifen, ohne jahrelang auf neue Medikamente warten zu müssen, die sofort Wirkung zeigen.“

Biologische Unterschiede zwischen früher und später einsetzender Erkrankung

Die Forschenden fanden außerdem heraus, dass die spät einsetzende nekrotisierende Enterokolitis, die etwa sechs Wochen oder später nach der Geburt auftritt, sich biologisch von früh einsetzenden Fällen zu unterscheiden scheint. Sie entdeckten, dass die spät einsetzende nekrotisierende Enterokolitis durch die Ansammlung von Antibiotikaresistenzgenen in Darmbakterien gekennzeichnet ist. Als Ursache dafür nennen die Forschenden die kumulative Antibiotikaexposition während längerer Aufenthalte auf der Neonatologie-Intensivstation. Durch die Verfolgung dieser Genansammlung konnte das Team die spät einsetzende nekrotisierende Enterokolitis bis zu acht Tage vor dem Auftreten von Symptomen mit einer Genauigkeit von 83 Prozent vorhersagen.

„Indem wir zeigen, dass die Phagen, die Darmbakterien infizieren, eine wichtige Rolle bei der Erkrankung spielen, eröffnet dieser computergestützte Ansatz neue Möglichkeiten für die Früherkennung anderer entzündlicher Erkrankungen, darunter Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Sepsis und Infektionen mit arzneimittelresistenten Bakterien, bei denen möglicherweise Phagen beteiligt sind oder die durch Antibiotika ausgelöst werden“, sagt Tarr. „Die Phagenbiologie könnte auch Teil des ursächlichen Mechanismus sein, der zur nekrotisierenden Enterokolitis führt, und könnte, falls dies zutrifft, neue Behandlungsansätze ermöglichen.“ (ac/BIERMANN)