Neu entdeckter Mechanismus fördert Wachstum des Merkelzellkarzinoms

Forschende haben einen PD-1-Immun-Checkpoint-Mechanismus entdeckt, der das Wachstum des Merkelzellkarzinoms (MCC) fördert. Bei Mäusen konnte die Hemmung der mTOR-Signalübertragung und die Neutralisierung reaktiver Sauerstoffspezies die MCC-PD-1-vermittelte Tumorvermehrung unterdrücken.

Das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) ist ein wichtiges Ziel für Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die seine Signalübertragung blockieren und die Aktivität der T-Zellen steigern. PD-1-Inhibitoren sind für die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen worden.

Die Funktionen von PD-1 können jedoch je nach Zell- und Krebsart variieren und das Fortschreiten der Krankheit entweder fördern oder unterdrücken. Das Merkelzellkarzinom (MCC), eine seltene und aggressive Form von Hautkrebs, spricht gut auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren an. Bisher war jedoch nicht bekannt, ob MCC-Zellen selbst PD-1 exprimieren, und es war unklar, wie genau das krebszelleneigene PD-1 zum Tumorwachstum beiträgt.

In einer Studie unter der Leitung von Forschenden des Brigham and Women’s Hospital in Boston, USA, wurde ein neuer Mechanismus identifiziert, durch den PD-1 das Fortschreiten von MCC fördert. In ihren Experimenten wiesen die Forschenden die PD-1-Expression auf MCC-Zellen in präklinischen Modellen und Tumorproben von Patientinnen und Patienten nach. Sie fanden heraus, dass die Bindung des MCC-PD-1-Rezeptors an seine Liganden das Tumorwachstum beschleunigt, indem der mTOR-Signalweg („mammalian target of rapamycin“) aktiviert und mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) erzeugt werden, die das MCC-Wachstum fördern.

Die Autorinnen und Autoren zeigten anschließend, dass die Hemmung der mTOR-Signalübertragung und die Neutralisierung von mtROS die MCC-PD-1-vermittelte Tumorvermehrung bei Mäusen unterdrückte. Diese Ergebnisse könnten zur Entwicklung neuer Behandlungen beitragen, die das Fortschreiten von MCC auch bei Betroffenen mit fehlender T-Zell-Immunität aufhalten.

„Unsere Arbeit identifiziert PD-1 zum ersten Mal als einen MCC-intrinsischen Rezeptor, der das Tumorwachstum über nachgeschaltete mTOR-Signale und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in den Mitochondrien fördert“, sagte der korrespondierende Autor Tobias Schatton. Die gezielte Beeinflussung dieses tumoreigenen PD-1-Signalnetzwerks könne dazu beitragen, die Immun-Checkpoint-Therapieschemata zu optimieren und die Ergebnisse für MCC-Patienten zu verbessern, so Schatton.