Neuartige Behandlung für T-Zell-Leukämien und Lymphome entwickelt

Eine neuartige Behandlung für Leukämien und Lymphome, die aus T-Zellen des Immunsystems entstehen, wurde von Forschenden am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center in Baltimore, USA, und dem zugehörigen Ludwig Center und Lustgarten Laboratory entwickelt. Bei der Abtötung dieser Krebsarten in Mäusen, die humane T-Zell-Tumoren tragen, erwies sie sich als wirksam.

Die Therapie – ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) – kombiniert einen Antikörper, der auf ein Protein namens TRBC1 abzielt, das auf der Oberfläche bösartiger T-Zellen exprimiert wird, mit einem Krebsmedikament namens SG3249. Das ADC nutzt den Antikörper, um die Krebszellen aufzuspüren, die TRBC1 exprimieren. Dann nehmen diese Krebszellen das ADC auf, wodurch SG3249 freigesetzt wird und die Krebszellen abtötet. Eine Beschreibung der Arbeit wurde am 27. März in „Nature“ veröffentlicht.

Jedes Jahr erkranken weltweit etwa 100.000 Patienten an T-Zell-Leukämien und -Lymphomen. Erwachsene mit rezidivierter Erkrankung haben begrenzte Therapiemöglichkeiten und eine Rate des Fünf-Jahres-Überlebens von siebe bis 38 Prozent.

„Die Entwicklung von Behandlungen für T-Zell-Leukämien und Lymphome ist viel schwieriger als für Leukämien und Lymphome, die aus B-Zellen des Immunsystems entstehen“, erklärt Seniorautor Dr. Suman Paul, Assistant Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Wirksame Therapien gegen maligne B-Zell-Erkrankungen zerstören sowohl krebsartige als auch nicht krebsartige B-Zellen, aber den Patienten geht es auch ohne die B-Zellen des Immunsystems, die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen, gut. Würden jedoch ähnliche Ansätze verwendet und löschte eine Behandlung sowohl normale als auch krebsartige T-Zellen aus, würde dies dazu führen, dass die Patienten kein funktionierendes Immunsystem hätten und einem hohen Risiko ausgesetzt wären, an Infektionen zu sterben.

„In diesem Bereich der T-Zell-Leukämien und Lymphome wurde nicht viel an Medikamenten entwickelt“, führt er weiter aus. „Wir brauchen neue Therapien für diese Krebsarten, aber alle Therapien, die wir in diesem Bereich entwickeln, müssen krebsspezifisch sein. Wir müssen einige der normalen T-Zellen erhalten und gleichzeitig maligne T-Zellen ausrotten.“

Maligne T-Zell-Erkrankungen exprimieren entweder TRBC1 oder TRBC2, während normale T-Zellen eine Mischung aus TRBC1 und TRBC2 exprimieren. Daher kann das selektive Targeting von TRBC1 möglicherweise die normalen und krebsartigen T-Zellen, die TRBC1 exprimieren, ausrotten und gleichzeitig normale T-Zellen, die TRBC2 exprimieren, erhalten.

In einer kürzlich an einer anderen Einrichtung durchgeführten klinischen Studie wurde versucht, TRBC1-Krebserkrankungen mithilfe einer T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) zu bekämpfen. Bei diesen CAR-T-Zellen handelt es sich um gentechnisch veränderte T-Zellen, die an TRBC1-Zellen binden und diese abtöten. CAR-T-Zelltherapien sind von der FDA zugelassene Behandlungsoptionen, die bei verschiedenen B-Zell-Krebsarten eingesetzt werden.

Nach der Verabreichung der gegen TRBC1 gerichteten CAR-T-Zelltherapie an menschliche Patienten berichteten die Studienforscher jedoch, dass die CAR-T-Zellen in den Patienten nicht persistierten. Eine solche Beharrlichkeit ist für eine wirksame Abtötung von Krebszellen erforderlich. Interessiert daran zu verstehen warum, fanden Paul und seine Kollegen heraus, dass die gegen TRBC1 gerichteten CAR-T-Zellen von normalen T-Zellen abgetötet werden können, was ihre Persistenz einschränkt.

Dieser Mangel an CAR-T-Zell-Persistenz veranlasste das Team, das TRBC1-Targeting mithilfe von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu versuchen. Paul und seine Kollegen haben zwei verschiedene Formulierungen von ADCs in Mausmodellen für maligne T-Zell-Erkrankungen ausprobiert. Nach einer einzigen Injektion einer Formulierung der Behandlung bildeten sich die Krebserkrankungen zunächst zurück, traten dann aber wieder auf.

Nach einer einzelnen Behandlung mit der Anti-TRBC1-SG3249-ADC-Kombination beobachteten die Forscher innerhalb von sieben Tagen Anzeichen einer Krebseliminierung. Die malignen Erkrankungen waren schließlich nicht mehr nachweisbar und es kam zu keinem Rezidiv. „Die Tumore kamen nicht zurück und wir beobachteten die Mäuse mehr als 200 Tage lang nach“, erklärt Paul.

Durch die Behandlung konnte der Krebs beseitigt werden, während die Hälfte der verbleibenden normalen T-Zellen erhalten blieb. „Die verbleibenden normalen T-Zellen sollten ausreichen, um einen gewissen Schutz des Immunsystems vor Infektionskrankheiten aufrechtzuerhalten“, ergänzt der Wissenschaftler.

„Es war wirklich erfreulich, die erfolgreiche Eliminierung maligner T-Zell-Erkrankungen bei gleichzeitiger Schonung normaler T-Zellen in präklinischen Modellen mitzuerleben“, fügt Co-Autorin Jiaxin Ge vom Ludwig Center hinzu. „Wir glauben, dass dieser Ansatz das Potenzial hat, einen kritischen ungedeckten Bedarf in der Onkologie zu decken, und wir sind entschlossen, ihn durch weitere Forschung voranzutreiben.“

„Es gibt so viel, was man aus der klinischen Praxis lernen muss, und es war aufregend, Teil des iterativen Prozesses der Arzneimittelentwicklung zu sein“, erklärt Erstautor Tushar Nichakawade vom Ludwig Center. „Jede Therapie hat ihre Vor- und Nachteile, aber die präklinische Wirksamkeit unseres ADC gibt mir Hoffnung, dass sie für Patienten, die an diesen schrecklichen Krebsarten leiden, einen Unterschied machen kann.“

Die Wissenschaftler arbeiten nun mit einem Industriepartner zusammen, um frühe Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien an menschlichen Patienten durchzuführen.

Die Co-Autoren der Studie waren Brian J. Mog, Bum Seok Lee, Alexander H. Pearlman, Michael S. Hwang, Sarah R. DiNapoli, Nicholas Wyhs, Nikita Marcou, Stephanie Glavaris, Maximilian F. Konig, Sandra B. Gabelli und Evangeline Watson, Cole Sterling, Nina Wagner-Johnston, Sima Rozati, Lode Swinnen, Ephraim Fuchs, Drew M. Pardoll, Kathy Gabrielson, Nickolas Papadopoulos, Chetan Bettegowda, Kenneth W. Kinzler, Shibin Zhou, Surojit Sur und Bert Vogelstein von Johns Hopkins.

Die Arbeit wurde teilweise von The Virginia und D.K. unterstützt. Ludwig Fund for Cancer Research, Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research, Commonwealth Fund, Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Bloomberg Philanthropies und das National Institutes of Health Cancer Center Support Grant P30 CA006973. Paul wurde vom National Cancer Institute (Zuschuss K08CA270403), dem Leukemia Lymphoma Society Translation Research Program Award, dem American Society of Hematology Scholar Award und dem Swim Across America Translational Cancer Research Award unterstützt.

Die Johns Hopkins University hat Patentanmeldungen im Zusammenhang mit den in diesem Artikel beschriebenen Technologien eingereicht, in denen Paul, Nichakawade, Vogelstein, Kinzler, Papadopoulos und Zhou als Erfinder aufgeführt sind. Paul ist Berater für Merck, besitzt Anteile an Gilead und erhielt Zahlungen von IQVIA und Curio Science. In dem Artikel werden mehrere andere konkurrierende Interessen offengelegt. Diese Beziehungen werden von der Johns Hopkins University in Übereinstimmung mit ihren Richtlinien zu Interessenkonflikten verwaltet.