Neuartige CAR-T-Zell-Therapie für Kinder mit T-Zell-Leukämie auf dem Prüfstand

Das Children’s Hospital Los Angeles beteiligt sich an einer Studie zu einer neuartigen CAR-T-Zell-Therapie für Kinder mit T-Zell-Leukämie. Das Prüfpräparat ist eine sofort verfügbare Therapie, die Geneditierung nutzt, um Nebenwirkungen zu minimieren.

Seit Jahrzehnten haben Kinder mit rezidivierter Akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (ALL) begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und schlechte Therapie-Ergebnisse. Nun beteiligt sich das Children’s Hospital Los Angeles an einer neuen klinischen Studie, die dies grundlegend verändern soll.

In der Phase-II-Studie wird eine neuartige, sofort verfügbare CAR-T-Zell-Therapie namens WU-CART-007 getestet. Die von Wugen Inc. entwickelte Therapie nutzt die CRISPR-Cas9-Geneditierung und ist speziell für Kinder und Erwachsene mit T-Zell-Leukämie und -Lymphomen konzipiert.

Zulassungsstudie mit Kindern und Erwachsenen

An der Zulassungsstudie können Kinder ab einem Jahr sowie Erwachsene teilnehmen. Zunächst werden Patienten mit mindestens 5% Leukämie im Knochenmark in die Studie aufgenommen. Nach der Behandlung der ersten 30 Teilnehmer ist geplant, die Studie auf Patienten mit minimaler Resterkrankung auszuweiten.

„Wenn ein Patient mit T-Zell-Leukämie einen Rückfall erleidet, ist die Behandlung derzeit extrem schwierig“, erläutert Dr. Deepa Bhojwani, leitende Prüfärztin und Direktorin des Leukämie- und Lymphom-Programms am Cancer and Blood Disease Institute des CHLA – dem größten pädiatrischen Krebszentrum im Westen der USA. „Wir brauchen dringend neue Therapieansätze für diese Kinder.“

Prävention des T-Zell-Brudermords

Als national führendes Zentrum für pädiatrische Zell- und Gentherapie leistete das CHLA nach eigenen Angaben vor zehn Jahren Pionierarbeit bei der Entwicklung der CAR-T-Zell-Therapie für Kinder. Doch während die CAR-T-Zell-Therapie die Behandlung der B-Zell-ALL – der häufigsten Leukämieform im Kindesalter – revolutionierte, gestaltete sich die Entwicklung einer vergleichbaren Therapie für die T-Zell-Erkrankung deutlich schwieriger.

„Bei der traditionellen CAR-T-Zell-Therapie werden die körpereigenen T-Zellen des Patienten entnommen, so verändert, dass sie die Krebszellen erkennen, und anschließend dem Patienten zur Krebsbekämpfung zurückgegeben“, erklärt Bhojwani. „Bei der T-Zell-Leukämie befindet sich der Krebs jedoch in den T-Zellen selbst. Würde man diese Zellen verändern und erneut infundieren, würden sie sich gegenseitig zerstören. Es ist deutlich komplizierter.“

Um dieses Problem – bekannt als Brudermord – zu lösen, nutzt WU-CART-007 die Genomeditierung, um den CD7-Rezeptor von den Spender-T-Zellen zu entfernen. Da die Therapie auf CD7 auf den Leukämiezellen abzielt, verhindert die Entfernung von CD7 von den infundierten Zellen, dass diese sich gegenseitig als Zielzellen erkennen.

Sofort für Patienten verfügbar

Ein wesentliches Merkmal von WU-CART-007 ist, dass es sich um eine sofort verfügbare Therapie handelt, die T-Zellen gesunder Spender verwendet. Die traditionelle CAR-T-Zell-Behandlung erfordert die Entnahme patienteneigener T-Zellen und die Herstellung eines individuellen Produkts. Dieser Prozess kann drei bis vier Wochen dauern.

„Eine rezidivierte T-Zell-Leukämie verläuft oft aggressiv und kann sehr schnell fortschreiten“, erklärt Bhojwani. „Viele Patienten können nicht so lange auf eine Behandlung warten. Dass diese Therapie sofort verfügbar wäre, ist ein großer Vorteil.“

Da Spenderzellen das Risiko einer Graft-versus-Host-Disease (GVHD) bergen, nutzt WU-CART-007 die Genomeditierung, um den T-Zell-Rezeptor (TRAC-Locus) auf den Spenderzellen zu entfernen. Ziel ist es, zu verhindern, dass das Immunsystem des Patienten die therapeutischen Zellen als fremd erkennt.

Eine Brücke zur Transplantation

Wichtig sei − wie Bhojwani betont −, dass WU-CART-007 als Brücke zur Transplantation und nicht als definitive Therapie gedacht ist.

„Da bei der Behandlung Spender-T-Zellen verwendet werden, wird das Immunsystem des Patienten diese letztendlich abstoßen“, erklärt sie. „Anders als bei der B-Zell-ALL, wo der Verlust von B-Zellen durch Immunglobulin-Substitution behandelt werden kann, würde ein langfristiger Verlust von T-Zellen das Immunsystem der Patienten stark schwächen und sie anfällig für schwere Infektionen machen.“

Die Therapie hat in ihrer ersten Phase-I/II-Studie am Menschen bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Zunächst wurden Erwachsene eingeschlossen, später kamen Jugendliche ab 12 Jahren hinzu. Das CHLA war eines von nur zwei pädiatrischen Zentren in Nordamerika, die an der Studie teilnahmen, und beide dort behandelten Patienten erholten sich sehr gut.

Obwohl sich Phase-I-Studien primär auf Sicherheit und Dosisfindung konzentrieren, wurde in dieser Studie eine kombinierte Rate vollständiger Remissionen von 73 Prozent berichtet – ein bemerkenswertes Ergebnis für rezidivierte T-Zell-Leukämie.

„Die CAR-T-Zell-Therapie hat die Behandlung der B-Zell-ALL revolutioniert, aber Kinder mit T-Zell-ALL wurden bisher vernachlässigt“, unterstreicht Bhojwani. „Die Möglichkeit, diese Immuntherapie im Rahmen einer klinischen Studie anzubieten, ist ein vielversprechender Schritt zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse für diese Patienten. Sollte diese Studie erfolgreich verlaufen und WU-CART-007 von der FDA zugelassen werden, wäre dies ein enormer Fortschritt für Patienten, die dringend bessere Behandlungsoptionen für diese hochaggressive Leukämie benötigen.“