Neuartige Therapie bei vorbehandeltem mCRPC zeigt Antitumoraktivität

US-amerikanische Mediziner haben ein neuartiges Wirkprinzip für stark vorbehandelte Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) untersucht. In einer Phase-I/II-Studie zeigte der Wirkstoff ARV-110 eine vielversprechende Antitumoraktivität.

Xin Gao vom Massachusetts General Hospital in Boston (MA, USA) präsentierte die Ergebnisse der US-weiten Forschergruppe am 17.02.2022 im Rahmen der Postersitzung A des Genitourinary Cancers Symposium der American Association of Clinical Oncology (ASCO-GU) in San Francisco (CA, USA).

Androgenrezeptor wird angesteuert und abgebaut

Bei ARV-110 handelt es sich um eine sogenannte Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC). Dies sind niedermolekulare Substanzen, die den spezifischen Abbau unerwünschter Proteine über die Proteolyse bewirken. Das funktioniert, weil sie auf der einen Molekülseite das Zielprotein ansteuern und mit ihrer anderen Seite die E3-Ubiquitin-Ligase aktivieren. Dadurch wird das abzubauende Protein mit Ubiquitin verbunden und zur Proteolyse in den Proteasomen freigegeben. Die Technologie wurde an der Yale-Universität entwickelt und an die Firma Arvinas lizenziert. Nach Angaben von Gao et al. ARV-110 ist die erste Substanz in der Wirkstoffklasse, die auf den Androgenrezeptor (AR) zielt.

In Phase I erhielten Patienten mit mCRPC und Krankheitsprogression nach ≥2 vorangegangenen Therapien (Enzalutamid und/oder Abirateron) ARV-110 oral 1- oder 2-mal täglich (QD oder BID) in aufeinanderfolgenden Kohorten (3 + 3 Dosiseskalationsdesign). Primäre Ziele waren die Bewertung der Sicherheit von ARV-110 und die Auswahl der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D).

Da frühere Daten auf eine verstärkte Aktivität bei Patienten mit bestimmten molekularen Profilen, z.B. mit Mutationen in AR T878 and H875, hindeuteten, wurden die Patienten für Phase II in 3 Biomarker-definierte Untergruppen eingeordnet: 1) AR-T878- und/oder H875-Mutationen, 2) AR-L702H-Mutation oder AR-V7 (diese Varianten wurden in präklinischen Studien durch ARV-110 nicht abgebaut) und 3) Wildtyp-AR oder andere AR-Veränderungen. Eine vierte Untergruppe bestand aus weniger intensiv vorbehandelten Patienten: Sie hatten ≤1 Therapie gegen mCRPC erhalten, 1 NHA und keine Chemotherapie. Primäres Ziel der laufenden Studie ist die Bewertung der Antitumoraktivität von ARV-110.

Patienten mit speziellen Mutationen reagierten besonders stark

Am 26.08.2021 waren 173 Patienten eingeschrieben (67 in Phase I; 106 in Phase II). In Phase I reichten die ARV-110-Dosen von 35–700 mg QD oder 210–420 mg BID; 420 mg QD wurde basierend auf Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit als RP2D ausgewählt. Von 140 durch Biomarker auswertbaren Phase-I/II-Patienten mit ≥1 Monat PSA-Follow-up hatten 26 mit AR-T878A/S- und/oder H875Y-Mutationen die besten PSA-Rückgänge von ≥50% (PSA50) und ≥30% (PSA30), nämlich 46% bzw. 58% gegenüber 10% und 23% bei 114 Patienten ohne diese Mutationen.

Von 7 nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) auswertbaren Patienten mit AR-T878A/S- und/oder H875Y-Mutationen war bei 6 nach der Behandlung der Tumor geschrumpft (2 mit bestätigtem partiellen Ansprechen) und 4 bleiben bei der Therapie. 5 von 19 (26%) hinsichtlich PSA auswertbaren Patienten in der 4. Untergruppe erreichten PSA50. Die Gesamt-PSA50- und PSA30-Ansprechraten betrugen 16% bzw. 29%.

Bei 113 Patienten, die mit RP2D behandelt wurden, traten keine therapiebedingten unerwünschten Ereignisse von Grad ≥4 auf. Die häufigsten solcher Ereignisse jeden Grades waren Übelkeit (42%; Grad 3: 1%), Müdigkeit (27%; Grad 3: 1%), Erbrechen (23%; Grad 3: 1%), verminderter Appetit (19%; Grad 3: 0), Durchfall (15%; Grad 3: 2%) und Alopezie (11%).

“Bavdegalutamid (ARV-110) (…) zeigt klinische Aktivität und beherrschbare Nebenwirkungen bei Patienten mit stark vorbehandeltem mCRPC. Patienten mit Tumoren, die AR T878X/H875Y-Mutationen beherbergen, zeigten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, auf Bavdegalutamid anzusprechen“, fasste Gao zusammen. Der Wirkstoff verdiene weitere Untersuchungen bei Patienten mit mCRPC.

(ms)