Neuartiger Entzündungsmechanismus von Thrombozyten entdeckt

Eine Studie der Universitätsmedizin Würzburg offenbart einen neuen Mechanismus, wie Thrombozyten die Entzündungsreaktion fördern. Beteiligt sind daran das Integrin αIIbβ3 und ein neuartiges Organell. Beide könnten Ausgangspunkt für neue Therapien sein.

Ein Team der Würzburger Universitätsmedizin hat das Verständnis der Thrombozytenbiologie grundlegend geändert. In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in „Science“, zeigen sie, dass das Oberflächenprotein Integrin αIIbβ3 nicht nur ein Schlüsselmolekül der Blutgerinnung ist. Es dient außerdem als Baustein eines neuartigen Organells namens PITT – und kann bei schwerwiegenden Krankheitsprozessen so auch als pro-inflammatorischer Effektor agieren.

Schlüsselrolle bei der Blutgerinnung

Thrombozyten werden bei Gefäßverletzungen aktiviert und verklumpen sich mittels ihres Oberflächenproteins Integrin αIIbβ3. Dadurch bilden sie einen stabilen Blutpfropf, der die Wunde verschließt. Wenn dieser Prozess jedoch unkontrolliert abläuft, kann dies zu Thrombosen führen, die einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben können.

Diese klassische Funktion der Thrombozyten in Hämostase und Thrombose ist seit Jahrzehnten gut verstanden. Die Ergebnisse eines Forschungsteams des Institutes für Experimentelle Biomedizin des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) und des Rudolf-Virchow-Zentrums (RVZ) der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) stellen das Verständnis der Thrombozytenbiologie nun auf den Kopf. Sie zeigen, dass Thrombozyten bei Krankheitsprozessen wie Infektionen oder Infarkten auf eine völlig andere Funktion „umschalten“ können.

Neuartige Organellen erhalten Entzündung aufrecht

Dabei dient das Integrin αIIbβ3 als Baustein eines neuartigen Organells, das von den Blutplättchen freigesetzt wird und schädliche Entzündungsprozesse antreibt. Die Forschenden beobachteten, wie die Thrombozyten unter solchen Bedingungen winzige fadenförmige Membranfortsätze bilden und abgeben, genannt PITTs (Platelet-derived Integrin- and Tetraspanin-rich Tethers, also von Thrombozyten freigesetzte, Integrin- und Tetraspanin-reiche Membranstruktur). Die PITTs binden an Immunzellen und die Gefäßwand und aktivieren diese, während die sich ablösenden Thrombozyten selbst geschwächt und weniger haftfähig im Blutstrom zurückbleiben.

Prof. Bernhard Nieswandt, Letztautor der Studie und Leiter des Lehrstuhls für Experimentelle Biomedizin I am UKW erklärt: „Normalerweise aktivieren sich Thrombozyten nur bei einer Gefäßverletzung. Dabei verändern sie ihre Form, setzen Botenstoffe frei und bilden einen Thrombus. Bei den PITTs passiert das Gegenteil: Die Thrombozyten bleiben im klassischen Sinn nicht aktiviert, sondern schnüren aus ihrem Membran-Netzwerk kometenschweifartige Organellen ab, die reich an αIIbβ3 und dem Tetraspanin-Co-Rezeptor CD9 sind, während andere Oberflächenmoleküle auf den Thrombozyten zurückbleiben. Das ist ein völlig neuer Mechanismus, der so noch in keiner Zelle beobachtet worden ist und grundlegende Fragen zur Organisation und gesteuerten Beweglichkeit von Membranproteinen aufwirft.“

Beobachtung in Patientenblut im Mausmodell bestätigt

Die Bildung von PITTs wurde erstmals in Blutproben von Patientinnen und Patienten mit Sepsis, starker bakterieller Infektion und COVID-19 entdeckt. Die Forschenden wiesen die fadenartigen Tethers in Blutausstrichen nach und beobachteten gleichzeitig einen Verlust von αIIbβ3 auf der Oberfläche der Thrombozyten. Weitere Untersuchungen in Tiermodellen und mithilfe der intravitalen Mikroskopie belegten, dass PITTs bei Entzündungen oder Infektionen direkt in den Gefäßen entstehen und sich an Immunzellen und der Gefäßwand anheften. Dabei kommt es zu einer Aktivierung dieser Zellen und einer Verstärkung der Gefäßentzündung.

„Dass Thrombozyten αIIbβ3 auf diese Weise umverteilen und dadurch ihre normale Gerinnungsfunktion einbüßen, war völlig unerwartet. Das könnte erklären, warum viele schwerkranke Patientinnen und Patienten auch unter gewebeschädigenden Entzündungsprozessen und einem gleichzeitig erhöhten Blutungsrisiko leiden“, betont Prof. David Stegner. Der Arbeitsgruppenleiter am RVZ ist Co-Erstautor der Studie.

Neue therapeutische Perspektiven

Die Forschenden konnten außerdem zeigen, dass die Blockade von αIIbβ3 mit monoklonalen Antikörpern die Bildung von PITTs und infolgedessen schwere Entzündungsprozesse und Gewebeschäden in Krankheitsmodellen deutlich verringert. Damit eröffnen sich neue therapeutische Ansätze, um solche „thrombo-inflammatorischen“ Krankheitsmechanismen gezielt zu bremsen, ohne die lebenswichtige Blutgerinnung zu beeinträchtigen.