Neuartiger Immuntherapie-Ansatz zeigt Erfolg bei metastasiertem triple-negativen Brustkrebs

Forschungsarbeiten zu einem neuartigen Behandlungsschema zeigen vielversprechende Ergebnisse bei metastasiertem triple-negativen Brustkrebs. Eine kurzfristige Therapie „programmiert“ den Tumor vor einer zusätzlichen Immuntherapie wirksam um. 

Eine am Roswell Park Comprehensive Cancer Center durchgeführte klinische Phase-I-Studie zeigt, dass ein neuartiges Behandlungsschema die Immuntherapie bei Patientinnen mit metastasiertem triple-negativen Brustkrebs (mTNBC) wirksamer machen kann. Die Ergebnisse der Studie sind im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ erschienen.

Triple-negativer Brustkrebs, der schnell wächst und sich ausbreitet und schwer zu behandeln ist, macht 10–15 % aller Brustkrebsfälle aus und betrifft überproportional schwarze Frauen, Frauen <40 Jahren und solche mit einer BRCA1-Genmutation. Wenn die Krankheit Metastasen gebildet oder sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat, beträgt die mediane Überlebenszeit nur 17,2 Monate.

Von acht Patientinnen mit mTNBC, die zwischen März 2019 und Juli 2020 in die Roswell-Park-Studie aufgenommen wurden, war die Hälfte bei Datenschluss im Januar 2023 noch am Leben. Zwei der vier Patientinnen hatten zum Zeitpunkt der Berichterstattung eine stabile Erkrankung, während eine andere Patientin seit mehr als 4 Jahre überlebte und keine Anzeichen der Krankheit aufwies.

Der in der klinischen Studie bewertete Behandlungsansatz basierte auf Erkenntnissen aus präklinischen Studien. Diese zeigten, dass die am häufigsten verwendeten Krebsimmuntherapien nur bei „heißen“ Tumoren wirksam sind, die von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) infiltriert wurden. Leider sind die meisten bösartigen Tumoren, einschließlich des mTNBC, „kalt“.

In der klinischen Studie wurde eine Strategie evaluiert, die darauf abzielte, „kalte“ Tumoren in „heiße“ umzuwandeln, und zwar mithilfe eines kurzfristigen systemischen Chemokin-modulierenden Regimes (CKM), das vor der Behandlung mit Pembrolizumab verabreicht wurde. Das Team wollte herausfinden: Kann das CKM CTLs wie ein Magnet an den Tumor anziehen und ihn dadurch anfälliger für Pembrolizumab machen?

Erstautorin Dr. Shipra Gandhi, von der Abteilung für Medizin bei Roswell Park, leitete die Studie. Die wissenschaftliche Leitung lag bei Seniorautor Dr. Pawel Kalinski, Lehrstuhlinhaber für Immunologie und Senior Vice President für Team Science bei Roswell Park.

Mit Mitteln des National Cancer Institute und des US-Verteidigungsministeriums leitete Kalinski frühere präklinische Studien, die zeigten, dass dieses CKM-Regime – das Interferon alpha (IFNα), Rintatolimod und Celecoxib kombiniert – synergistisch die wünschenswerten Chemokine induziert, die Antitumor-Effektorzellen, inkl. CTLs, anlocken, indem sie die Spiegel des Rintatolimod-Rezeptors in Tumorgeweben erhöhen und der intratumoralen Suppression entgegenwirken. Diese präklinischen Studien zeigten außerdem, dass diese Kombination keine Auswirkungen auf gesundes Gewebe hat und die Anziehungskraft immunsupprimierender regulatorischer T-Zellen (Tregs) auf Tumorgewebe verringert.

Die Tumoren der Patientinnen wurden vor und unmittelbar nach dem CKM, also vor der Einführung von Pembrolizumab, biopsiert, sodass CKM-induzierte Veränderungen im Tumor beobachtet werden konnten. Tests ergaben zwei wichtige Effekte: Erstens stiegen die Marker für CTLs und ihre Aktivitätsniveaus an, bei einem durchschnittlichen Anstieg von mehr als dem 10-Fachen bei CD8+-T-Zellen, die dem Immunsystem helfen, durch Zellinteraktionen effektiver zu arbeiten, und einem mehr als 300-fachen Anstieg des CD8+/FoxP3-Verhältnisses – ein Prädiktor für das krankheitsfreie Überleben bei vielen Krebsarten. Im gesunden Gewebe wurden keine Veränderungen beobachtet.

„CD8+ T-Zellen sind ein wichtiger prognostischer und prädiktiver Biomarker für klinische Ergebnisse bei Brustkrebs, und unsere Ergebnisse, die zeigen, dass das CKM die Mikroumgebung des Tumors modulieren kann, sind faszinierend“, sagt Gandhi. „Wir gehen davon aus, dass diese Arbeit den Weg für zukünftige Studien ebnen wird, um die Reaktionen auf Checkpoint-Inhibitoren bei Patientinnen mit dieser bekanntermaßen schwer zu behandelnden Form von Brustkrebs besser zu verstehen und zu verbessern.“

Die Wirkung der CKM-Therapie hält nicht lange an – im Wesentlichen dient sie dazu, das Immunsystem durch einen Zustrom von CTLs anzukurbeln. Daher kommt das Team von Roswell Park zu dem Schluss, dass sie gleichzeitig mit einer Checkpoint-Blockade oder einer anderen Art von Immuntherapie verabreicht werden sollte, um die besten Ergebnisse zu erzielen. Tests zeigten, dass sechs systemische Dosen CKM über zwei Wochen ausreichten, um die immunologische Umgebung positiv zu verändern.

Die Therapie führte zu einer Hochregulierung spezifischer Chemokine im Tumor (CCL5, CXCL9 und CXCL10) – den „Magneten“, die CTLs anziehen –, erhöhte jedoch nicht die Konzentration von Chemokinen, die immunsuppressive Zellen anlocken, wie CXCL12 und CCL22.

Da das CKM-Regime systemisch verabreicht wurde, wirkte es sich auf Fernmetastasen aus, obwohl die Auswirkungen – wie bei den meisten Arten der Immuntherapie – nicht sofort erkennbar waren.

„Dieser Ansatz kann es ermöglichen, lokale Tumormikroumgebungen mehrerer ‚kalter‘ Tumoren mit einer einfach anzuwendenden, kurzfristigen systemischen Behandlung in ‚heiße‘ Tumoren umzuwandeln“, erläutert Kalinski.

Das CKM könnte auch für die Behandlung anderer Krebsarten vielversprechend sein, einschließlich präklinischer Zustände – wenn der Krebs per Screening erkannt werden kann, aber bevor Symptome auftreten – und Virusinfektionen. Frühere Studien von Roswell Park haben gezeigt, dass die Zugabe von CKM zur intraperitonealen Chemotherapie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs die lokalen CTL-anziehenden Chemokine und CTL-Marker erhöhen kann. Ein systemisches CKM wurde sicher in Kombination mit Impfstoffen mit dendritischen Zellen (DC) nach Operation und Chemotherapie bei Patienten mit Peritonealkarzinomatose verabreicht, obwohl die immunologischen Wirkungen von systemischem CKM bis jetzt noch nicht untersucht wurden.

Kalinski bemerkt: „Wir gehen davon aus, dass wir diesen Ansatz bald mit verschiedenen Formen der Checkpoint-Blockade, Impfstoffen und adoptivem T-Zell-Transfer kombinieren werden, um das Eindringen aktivierter Effektor-CTLs in die Tumormikroumgebung solider Tumoren – und möglicherweise auch in Lymphknoten oder das Knochenmark von Patienten mit hämatologischen Malignomen wie Leukämie, Lymphom und Myelom – und ihre klinische Wirksamkeit zu verbessern.“

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem in Florida ansässigen biopharmazeutischen Unternehmen AIM ImmunoTech Inc. durchgeführt, welches das Rintatolimod kostenlos zur Verfügung stellte und das Medikament auch weiterhin für Folgestudien liefern wird.

Die Finanzierung erfolgte durch Zuschüsse der National Institutes of Health/National Cancer Institute, des Verteidigungsministeriums, der Rustum Family Foundation, der Jacobs Family Foundation und der Roswell Park Alliance Foundation sowie durch institutionelle Mittel von Roswell Park.