Neuartiges therapeutisches Ziel überwindet Resistenzen gegen Strahlentherapie

Die Strahlentherapie (RT) tötet Krebszellen ab und aktiviert Immunzellen zur Krebsbekämpfung. Allerdings zeigt eine neue Studie, dass sie auch ein Schlüsselprotein namens Bone Morphogenetic Protein and Activin Membran-Bound Inhibitor (BAMBI) unterdrücken und immunsuppressive Zellen wie Myeloid-Derived-Suppressor-Zellen (MDSCs) aktivieren kann.

Laut einem am 15.12.2023 im „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlichten Artikel dämpfen diese Effekte die Kapazität krebsbekämpfender Immunzellen und verringern die Wirksamkeit der Bestrahlung, was bei Krebspatienten zu einer Therapieresistenz führt.

TGF-β bei Strahlentherapie-Resistenz

Forscher am Medicine Comprehensive Cancer Center der University of Chicago, USA, haben eine Studie durchgeführt, um die Mechanismen zu verstehen, die der MDSC-induzierten Therapieresistenz zugrunde liegen. MDSCs sezernieren als Reaktion auf die RT eine Vielzahl von Immunsuppressoren. Ein solches sezerniertes Protein, bekannt als Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β), spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression. Daher gingen die Forscher davon aus, dass das Abzielen auf TGF-β bei strahlentherapieresistenten Patienten ein therapeutisch vorteilhafter Ansatz sein könnte.

„Während bekannt ist, dass TGF-β eine etablierte Rolle bei der Immunsuppression und der Migration von MDSCs spielt, wird es allgemein exprimiert. Daher können Medikamente, die direkt auf TGF-β abzielen, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die die TGF-β-Signalübertragung in MDSCs regulieren, damit wir TGF-β indirekt angreifen und bessere Ergebnisse bei der Strahlenbehandlung erzielen können“, erläuterte Dr. Ralph Weichselbaum, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor und Lehrstuhl für Strahlung und Cellular Oncology an der UChicago Medicine.

Strahlung senkt den BAMBI-Spiegel

BAMBI ist ein Schein- oder Pseudorezeptor, der den TGF-β-Rezeptor nachahmt. Es ist bekannt, dass er die TGF-β-Signalübertragung unterdrückt und an der Tumorsuppression beteiligt ist.

Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Liangliang Wang, einem wissenschaftlichen Assistenzprofessor im Weichselbaum-Labor, analysierte die Transkriptomdaten von Krebspatienten und stellte fest, dass Patienten mit höherer BAMBI-Expression bei vier Tumorarten ein verlängertes Gesamtüberleben zeigten: Klarzelliges und papilläres Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom und Paragangliom sowie Endometriumkarzinom.

Darüber hinaus wurde BAMBI im Vergleich zu anderen Zellpopulationen bei Melanom- und Darmkrebspatienten in Immunzellen wie Monozyten und Makrophagen stark exprimiert.

BAMBI verbessert die Überlebensrate

„Es ist bemerkenswert, dass nach einer Strahlenbehandlung nur bei tumorinfiltrierenden MDSCs eine signifikante Reduzierung der BAMBI-Spiegel zu beobachten ist, nicht aber bei anderen Immun- oder Tumorzelltypen“, sagte Weichselbaum. „Wir waren daran interessiert, den Mechanismus zu verstehen, der der strahleninduzierten Reduzierung der BAMBI-Werte in MDSCs zugrunde liegt.“

Weichselbaums Team veröffentlichte zuvor in Zusammenarbeit mit Dr. Chuan He, dem John T. Wilson Distinguished Service Professor für Chemie an der UChicago, eine Studie in „Cancer Cell“, die erhöhte Spiegel eines Proteins zeigte, das als YTH N6-Methyladenosin-RNA-bindendes Protein F2 (YTHDF2) in MDSCs nach Bestrahlung bekannt ist.

„In der aktuellen Studie konnten wir ähnliche Ergebnisse in einer anderen Kohorte von Patientenproben reproduzieren. Darüber hinaus beobachteten wir eine enge Wechselwirkung zwischen YTHDF2 und BAMBI in tumorinfiltrierenden Immunzellen, was darauf hindeutet, dass YTHDF2 möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der BAMBI-Expression spielt“, sagte Weichselbaum.

Das Team führte Tierstudien durch, um zu testen, ob eine Überexpression von BAMBI in MDSCs die Tumorinfiltration von MDSCs bei Mäusen unterdrücken kann, die mit Strahlung behandelt wurden. Wie erwartet reduzierte die Zufuhr von BAMBI per Virus das Tumorwachstum deutlich und erhöhte die Überlebensrate. Interessanterweise verbesserte die Überexpression von BAMBI auch die Ergebnisse der Immuntherapie bei den bestrahlten Mäusen weiter.

Es gibt viele pharmakologische Interventionen, die auf TGF-β abzielen. Da viele toxische und unspezifische Wirkungen haben, sind neuartige Therapien wie BAMBI – die indirekt auf TGF-β abzielen und auf Immunsuppressorzellen beschränkt sind – besonders vielversprechend, da sie nicht nur das lokale Tumorwachstum kontrollieren, sondern möglicherweise auch die Ausbreitung des Krebses verhindern können.

Die Studie „Epitranskriptionelle Regulierung des TGF-β-Pseudorezeptors BAMBI durch m6 A/YTHDF2 steuert extrinsische Radioresistenz“ wurde am 15. Dezember 2023 im „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlicht und vom Chicago Tumor Institute, einer Stiftung der Ludwig Cancer Research Foundation und einem R01-Grant der National Institutes of Health finanziert.