Neue Antibiotika könnten gegen arzneimittelresistente Tuberkulose-Bakterien helfen

Laut einer neuen experimentellen Studie am Tiermodell sind darin untersuchte Kandidatenmedikamente sicherer und wirksamer als derzeitige Therapien gegen Tuberkulose (TB).

In den vergangenen Jahren haben sich multiresistente (MDR), extensiv resistente (XDR) und total resistente (TDR) Stämme von Mycobacterium tuberculosis entwickelt. Laut einer neuen Studie, die kürzlich in „PLOS Biology“ von Ho-Yeon Song von der Soonchunhyang University in der Republik Korea und Kollegen veröffentlicht wurde, ist eine neue Klasse von Antibiotika hochwirksam gegen arzneimittelresistente Tuberkulose.

Um neue Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, hatten die Autoren zunächst eine Vielzahl von Pflanzenextrakten gescreent und einen mit besonders vielversprechender antibakterieller Aktivität gefunden.  Deoxypergularinin (DPG) wird aus der Wurzel von Cynanchum atratum, einer in der traditionellen chinesischen Medizin verwendeten blühenden Pflanze, gewonnen und aufgereinigt. Die Forschenden stellten mehrere DPG-Analoga her und testeten diese auf ihre Fähigkeit, M. tuberculosis zu hemmen, ohne die damit infizierten Zellen zu schädigen. Die Wissenschaftler identifizierten eine Klasse von Derivaten (gemeinsam als PPs bezeichnet, basierend auf dem Vorhandensein von Phenanthren- und Pyrrolidingruppen innerhalb der Strukturen) mit starker antituberkulöser Wirkung und geringer Toxizität.

Bei mehreren Derivaten war ein Standardmaß für die antibakterielle Wirkung, die als minimale Hemmkonzentration (MIC) bezeichnet wird, niedriger (d.h. besser) als bei den aktuellen First-Line-TB-Medikamenten in mit dem XDR-Stamm infizierten Zellkulturen. In einem Mausmodell reduzierte eine vierwöchige Behandlung mit einem Derivat namens PP1S die TB-Infektionslast im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant. Weder PP1S noch ein zweites Derivat, PP2S, führten bei gesunden Ratten nach zweiwöchiger Hochdosisbehandlung zu klinischen Nebenwirkungen. Nach vierwöchiger Intermediärdosis-Therapie mit PP2S wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Ein Problem bei der Antibiotikabehandlung ist die Off-Target-Eliminierung anderer Bakterien, einschließlich derjenigen im Darm. Nach einer Woche Behandlung mit PP2S wurden keine signifikanten Veränderungen im Darmmikrobiom der Maus festgestellt, im Gegensatz zu mehreren Veränderungen, die nach der Behandlung mit anderen TB-Medikamenten beobachtet wurden. Die äußerst selektive Wirkung auf M. tuberculosis ist wahrscheinlich auf das Ziel der PPs zurückzuführen – laut den Studienautoren handelt es sich wahrscheinlich um ein Gen namens PE_PGRS57. Dieses Gen scheint in sehr wenigen anderen Bakterienarten zu finden zu sein, einschließlich mehrerer anderer Mycobacterium-Arten.

Gegenwärtig erfordert die Behandlung von MDR-TB eine mehr als einjährige Therapie mit einem Cocktail von Antibiotika, die jeweils erhebliche Nebenwirkungen haben. „Während weitere Tests erforderlich sein werden, deuten die niedrige wirksame Dosis und das hohe Maß an Sicherheit in diesen frühen Tests darauf hin, dass diese neuen Medikamente wahrscheinlich wichtige Alternativen zum derzeitigen Regime zur Behandlung von Tuberkulose darstellen“, erklärt Song. Er fügt hinzu: „Eine neue Klasse von PP-Derivaten ist ein gegen M. tuberculosis gerichtetes antimikrobielles Mittel mit mikrobiomsicheren Eigenschaften.“