Neue Ergebnisse aus DeLLphi zu Tarlatamab: Zielgerichtete Immuntherapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms

In der verlängerten Nachbeobachtung der Phase-I-Studie DeLLphi-300 hat der bispezifische T-Zell-Engager Tarlatamab bei vorbehandeltem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) eine bislang unerreichte Überlebenszeit und mögliche Hinweise auf eine intrakranielle Aktivität bewiesen.

Die Autoren der Arbeit sind der Ansicht, dass die neue zielgerichtete Immuntherapie die Standardtherapie dieser besonders aggressiven Form von Lungenkrebs verändern wird.

Da das SCLC bei Erstdiagnose häufig nicht operabel ist, erfolgt die initiale Behandlung meist mit einer Kombination aus Chemotherapie und Immuncheckpoint-Inhibitoren, gegebenenfalls ergänzt durch eine Strahlentherapie. Aufgrund der raschen Zellteilung kehrt die Krebserkrankung jedoch häufig rasch zurück. Die Prognose insbesondere für die rezidivierte Form des SCLC ist schlecht, die Behandlungsmöglichkeiten sind trotz intensiver Forschung noch begrenzt.

Ein Hoffnungsträger ist der bispezifische T-Zell-Engager Tarlatamab. Er richtet sich gegen das Protein Delta-like Ligand 3 (DLL3), das auf SCLC-Zellen überexprimiert wird, auf gesundem Gewebe aber kaum vorkommt. Aufgrund seiner bispezifischen Struktur bindet Tarlatamab zusätzlich an T-Zellen und bringt so die Abwehrzellen in die Nähe der Tumorzelle als Ziel. Dadurch werden die T-Zellen aktiviert und zerstören die bösartigen Zellen. Tarlatamab hat bereits in der Phase-I-Studie DeLLphi-300 und der Phase-II-Studie DeLLphi-301 bei vorbehandelten SCLC-Patienten eine anhaltende Anti-Tumor-Wirkung und ein gut kontrollierbares Sicherheitsprofil gezeigt.

Die verlängerte Nachbeobachtung der Phase-I-Studie, die jetzt als „Clinical Trial Update“ im „Journal of Clinical Oncology“ unter der gemeinsamen Federführung des Comprehensive Cancer Center (CCC) Mainfranken am Uniklinikum Würzburg (UKW) und des Seidman Cancer Center der US-Universitätsklinik Cleveland (USA) veröffentlicht wurde, ergab eine mittlere Überlebenszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund dieser Datenlage wurde Tarlatamab in den USA bereits für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem SCLC zugelassen.

Tumorhemmende und intrakranielle Wirksamkeit

In der Studie wurden 152 Patienten mit rezidiviertem SCLC mit klinisch relevanten Dosen von mindestens 10 mg Tarlatamab behandelt. Bei den Personen, die alle zwei Wochen 10 mg erhielten, betrug die mediane Überlebenszeit sogar 20,3 Monate. In dieser Gruppe konnte bei rund 58 Prozent zumindest eine Krankheitskontrolle durch diese alleinige Immuntherapie erreicht werden. „Als weiteren vielversprechenden Aspekt haben wir beobachtet, dass sich in dieser Patientengruppe, die ein hohes Risiko für Hirnmetastasen hat, nur bei acht Prozent unter der Therapie neue Hirnmetastasen gebildet haben. Bei einigen Patientinnen und Patienten gingen die Hirnmetastasen um mindestens 30 Prozent zurück, obwohl deren Vorbehandlung mit einer Strahlentherapie schon mehr als 50 Tage zurücklag“, berichtet Dr. Horst-Dieter Hummel, Clinician Scientist in der Early Clinical Trial Unit (ECTU) am Interdisziplinären Studienzentrum (ISZ) des CCC Mainfranken und Zentrumsmanager des Nationalen Netzwerks Genomische Medizin Lungenkrebs (nNGM) am UKW. Positiv sei auch, dass keine neuen Sicherheitsprobleme auftraten und die Therapie gut verträglich sei.

„Bei guter Verträglichkeit können Patienten mit einer chemotherapiefreien Monoimmuntherapie über Jahre eine Remission erreichen, sodass diese Therapieform tatsächlich eine wesentliche Weiterentwicklung in der Behandlung des SCLC darstellt“, resümiert Hummel.

„Vor dem Hintergrund der sehr eingeschränkten Therapiemöglichkeiten für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem SCLC sind diese Ergebnisse von herausragender klinischer Bedeutung“, unterstreicht Prof. Ralf Bargou. Der Onkologe und Direktor des CCC Mainfranken etablierte gemeinsam mit seinem Team und dem Team um Prof. Peter Kufer aus München (Amgen Research) das Wirkprinzip der T-Zell-Aktivierung gegen Tumorzellen mittels bispezifischer Antikörper. Gemeinsam mit der Leiterin des Interdisziplinären Studienzentrums, Dr. Maria-Elisabeth Goebeler, und internationalen Teams konnte er das Konzept der bispezifischen Antikörper in klinisch anwendbare Therapien umsetzen. So gelang es Hummel und dem Würzburger ECTU-Team beispielsweise auch, die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips beim Prostatakarzinom und damit erstmals bei einem soliden Tumor nachzuweisen.