Neue Erkenntnisse über Antibiotika-Resistenz von Bakterien

Warum verfehlen Antibiotika bei manchen bakteriellen Erkrankungen ihre Wirkung – und was lässt sich dagegen tun? Wissenschaftler der Newcastle University und der Jacobs University präsentieren neue Erkenntnisse über einen Mechanismus, der die asymmetrische Struktur der äußeren Membran vieler Bakterien intakt hält. Eine Schädigung der zuckerhaltigen äußeren Schicht der Bakterienoberfläche würde die Bakterien anfälliger für Antibiotika machen.

Ausgehend von diesen Ergebnissen kann nun untersucht werden, ob der betrachtete Mechanismus einen Angriffspunkt für Wirkstoffe darstellt, um die Virulenz von Bakterien zu reduzieren und die Wirkung vieler Antibiotika zu steigern.

Im Oktober hat das Forscherteam um Prof. Bert van den Berg von der Newcastle University, zu dem auch Prof. Ulrich Kleinekathöfer von der Jacobs University Bremen gehört, in “Nature Microbiology” von seinen Ergebnissen berichtet. Unterstützt wird das Forschungsprojekt im Rahmen des „New Drugs for Bad Bugs“-Projekts gegen Antibiotikaresistenz von der „Innovative Medicines Initiative“, die von der Europäischen Union und der European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) gemeinsam ins Leben gerufen wurde.

Ihre Forschung bezieht sich auf so genannte Gramnegative Bakterien, die sich von Grampositiven Bakterien durch den Aufbau ihrer Zellwand unterscheiden: Gramnegative Bakterienarten wie etwa E. coli verfügen über zwei Membranen, eine innere und eine äußere Membran. Die äußere Membran ist eine asymmetrische Doppelschicht, bei der die innere Schicht aus Phospholipiden und die äußere Schicht fast vollständig aus Lipopolysacchariden (LPS) besteht. Diese LPS bilden auf der Oberfläche gramnegativer Bakterien eine zuckerhaltige Schicht, die gegen fetthaltige, hydrophobe Moleküle als wirksame Barriere fungiert und zur Resistenz gegenüber Antibiotika und anderen schädlichen Verbindungen beiträgt. Für das Bakterium ist die Asymmetrie seiner äußeren Membran somit sehr wichtig. Allerdings lagern sich Phospholipide spontan in der Außenschicht der äußeren Membran an und bilden dort „Inseln“ inmitten der LPS, welche die Durchlässigkeit der äußeren Membran für giftige Stoffe erhöhen. Um die Asymmetrie wiederherzustellen, müssen die Phospholipidmoleküle aus der äußeren Schicht entfernt werden. Dafür sorgt das Mla-System (Maintenance of lipid asymmetry, Erhaltung der Lipidasymmetrie), mit dem die meisten gramnegativen Bakterien ausgestattet sind. Forschungsschwerpunkt ist das MlaA-Protein, der Bestandteil des Systems, der in der äußeren Membran aktiv ist. 

Die Forscher der Newcastle University berichten, dass sie per Röntgenkristallographie die ersten 3D-Strukturen des MlaA-Proteins bestimmen konnten. Die Gruppe um Kleinekathöfer von der Jacobs University führte auf Grundlage dieser Strukturdaten anschließend molekulare Simulationen durch. Die Forschungsergebnisse der Bremer Wissenschaftler zeigen: Das donutförmige MlaA bindet Phospholipide von der äußeren Schicht und entfernt diese ähnlich eines Staubsaugers über einen zentralen Kanal.

„Wir freuen uns, dass unser Wissen im Bereich der computergestützten Biophysik dazu beitragen könnte, neue Zielstrukturen für Wirkstoffe zu finden und vorhandene Antibiotika wieder wirksamer zu machen“, so Kleinekathöfer.

Originalarbeit: Abellón-Ruiz J et al. Nat Microbiol. 2017 Oct 16. [Epub ahead of print]