Neue Erkenntnisse über die gewebeabhängige Rolle der JAK-Signalübertragung

Forschende haben ein besseres Verständnis für die differenzierte Rolle von Januskinase(JAK)-Inhibitoren bei Entzündungen in verschiedenen Zelltypen und Geweben gewonnen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein präziserer Ansatz erforderlich ist, um den Einsatz von JAK-Inhibitoren auf ein breiteres Spektrum von Allergie- und Entzündungskrankheiten auszuweiten.

JAK1 ist ein Schlüsselprotein im Körper, das die Zellkommunikation unterstützt und das Immunsystem steuert. Es gehört zu einer Gruppe von Proteinen, die Signale von der Außenseite einer Zelle an ihr Inneres weiterleiten. Die Kontrolle der JAK1-Aktivität ist auch wichtig für die Behandlung von Krankheiten wie Rheumatoider Arthritis und einigen Krebsarten.

Die derzeitigen JAK-Inhibitoren wirken gut gegen Entzündungen bei Krankheiten wie Ekzemen, doch die Studie legt nahe, dass bei Erkrankungen wie Asthma ein differenzierterer Ansatz zur Modulation der JAK-Aktivität erforderlich ist. Die potenzielle Verlagerung auf die Verstärkung statt auf die Blockierung der JAK-Aktivität in Lungenneuronen könnte eine transformative Strategie sein, die sich von herkömmlichen JAK-Inhibitoren unterscheidet, die hauptsächlich auf Immunzellen abzielen, so die Forschenden.

Im Rahmen der Arbeit wurde eine Maus mit einer Mutation im Gen für JAK1 hergestellt, um herauszufinden, wie dieses mutierte Protein die Krankheit verursacht und wie es möglicherweise für einen breiteren therapeutischen Einsatz nutzbar gemacht werden könnte. Die Studie zeigte, dass die aktivierte JAK1-Signalübertragung gewebespezifische Auswirkungen hat, einschließlich einer unerwarteten immunregulatorischen Rolle in den sensorischen Neuronen der Lunge, wo sie die Lungenentzündung unterdrückt.

„Dies könnte erklären, warum JAK1-selektive Inhibitoren, die bei Atopischer Dermatitis sehr erfolgreich sind, bei der Asthmabehandlung nicht weitergekommen sind, und deutet darauf hin, dass die JAK1-Signalübertragung in verschiedenen Zelltypen und Geweben unterschiedliche oder sogar gegensätzliche Wirkungen hat“, sagt Brian Kim, Direktor des Mark Lebwohl Center for Neuroinflammation and Sensation am Icahn Mount Sinai, New York, USA.

Die Studie befasste sich mit einer Art von JAK1-Gain-Of-Function(GOF)-Mutation, die erstmals 2017 von Studienkoautor Stuart Turvey bei Patienten mit einem immunregulatorischen und hypereosinophilen Syndrom, das durch schwere Ekzeme und Asthma gekennzeichnet ist, berichtet wurde. Eine JAK1-GOF-Mutation ist eine Veränderung in dem Gen, das für das JAK1-Protein kodiert, wodurch es aktiver als normal wird. Diese erhöhte Aktivität kann zu überaktiven Immunreaktionen führen und gesundheitliche Probleme wie Autoimmunkrankheiten oder Krebs verursachen.

„Als Pädiater begann ich diese Arbeit mit dem Bestreben, eine Diagnose und Behandlung für eine Familie zu finden, in der drei Mitglieder unter schweren Ekzemen, Asthma und anderen allergischen Erscheinungen litten. Es stellte sich heraus, dass sie die ersten Menschen auf der Welt waren, bei denen eine genetische Veränderung festgestellt wurde, die zu einer Funktionssteigerung von JAK1 führt“, sagt Turvey aus Vancouver, Kanada. „Die heutige Veröffentlichung, die von Dr. Kim und seinem Team am Mount Sinai geleitet wurde, ist ein eindrucksvolles Beispiel für eine weltweit kollaborative translationale Forschung, bei der sie mit einer einzigen Familie begannen und nun grundlegende Erkenntnisse über die Wechselwirkungen zwischen dem menschlichen Immunsystem und dem Nervensystem gewonnen haben. Das ist Präzisionsmedizin in der Praxis.“

Frühere Forschungsarbeiten von Kim und seinem Team zeigten, dass die JAK1-Signalübertragung, die normalerweise für die Regulierung der Entzündungsreaktion von Immunzellen verantwortlich ist, auch in Neuronen vorhanden ist und das Juckreizempfinden steuert. In ihrer neuen Studie züchteten Kim und Turvey Mäuse mit der gleichen genetischen Mutation wie die Patienten, um besser zu verstehen, warum JAK1-Inhibitoren bei einigen Allergie- und Entzündungserkrankungen wirken.

In den Lungenneuronen der Mäuse reduzierte das mutierte JAK1-Protein die durch Schimmelpilzexposition verursachte Entzündung, indem es entzündungshemmende Substanzen produzierte. Dies deutet darauf hin, dass die JAK1-Signalübertragung in verschiedenen Zellen und sogar innerhalb desselben Zelltyps in verschiedenen Teilen des Körpers unterschiedliche Auswirkungen hat.

„Ein besseres Verständnis der JAK-Signalübertragung in verschiedenen Teilen des Körpers hilft uns nicht nur, neue Erkenntnisse über die Biologie zu gewinnen, sondern gibt uns auch einen Einblick, wie JAK-Medikamente in der sich entwickelnden Landschaft innovativer Behandlungen eingesetzt werden könnten“, sagt Kim.

Als Nächstes möchten die Forschenden untersuchen, wie weitere Gene entlang des JAK-Stoffwechsels ebenfalls gewebespezifische Krankheitsmuster beeinflussen können. „Zum Beispiel ist ein anderes Protein namens STAT6 dem JAK1-Signalweg weiter nachgeschaltet. Dr. Turvey hat Patienten mit Mutationen in diesen Genen gefunden, die ebenfalls ähnliche allergische Erkrankungen entwickeln. Ob diese spezifischen Mutationen jedoch Aufschluss über therapeutische Strategien für bestimmte Krankheiten geben können, bleibt ein sehr spannendes Forschungsgebiet“, sagt Kim.