Neue Erkenntnisse zu Lungenkrebs: Veränderter Fettstoffwechsel in Fresszellen

Beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sind in den beteiligten Zellen Fettstoffwechselvorgänge auffällig verändert. Prof. Alexandra K. Kiemer und Dr. Jessica Hoppstädter von der Universität des Saarlandes haben herausgefunden, dass bei Immunzellen, die mit dem Tumor kollaborieren, der Fett- und Cholesterinstoffwechsel stark heruntergefahren ist – im Gegensatz zum Tumorgewebe selbst.

Bereits bekannt war, dass beim NSCLC das Tumorgewebe viel mehr Fett und Cholesterin enthält als gesundes Gewebe. Als erste Arbeitsgruppe hat das Team um Kiemer nun aber nachweisen können, dass Makrophagen, die mit dem Tumor assoziiert sind, weit weniger Cholesterin enthalten als Makrophagen aus gesundem Gewebe. Dies war bislang nicht bekannt.

„Die niedrigen Cholesterinwerte in tumorassoziierten Makrophagen waren überraschend angesichts der höheren Cholesterinwerte im Tumorgewebe selbst“, erklärt Hoppstädter, promovierte Pharmazeutin und Erstautorin der neuen Studie. Sie fand heraus, dass Gene, die den Cholesterinstoffwechsel in diesen Makrophagen beeinflussen, anders geschaltet sind: „Die Gene, die dafür sorgen, dass Cholesterin aufgenommen und in den Zellen produziert wird, sind herunterreguliert. Und die, die bewirken, dass Cholesterin aus den Makrophagen heraustransportiert wird, sind hochreguliert“, sagt Hoppstädter.

Die neuen Erkenntnisse der Pharmazeutinnen untermauern damit, worauf Studien schon hindeuteten: Cholesterinsenker sind bei NSCLC wohl keine wirksame Therapiemaßnahme. „Zwar zeigen die Krebszellen im Labor ein geringeres Wachstum, wenn sie mit Cholesterinsenkern behandelt werden. In kontrollierten klinischen Studien zeigen diese aber keine positive Wirkung hinsichtlich der Lungenkrebserkrankung“, sagt Kiemer.

Eine Erklärung könnten die neuen Befunde liefern: Der niedrige Cholesteringehalt der Makrophagen scheint zum Wachstum des Lungentumors beizutragen. „Unseren Ergebnisse zufolge können die tumorunterstützenden Eigenschaften der Makrophagen mit dem Cholesterin in Verbindung stehen. Das Cholesterin ist an den zugrundeliegenden Regulationsprozessen entscheidend beteiligt“, erläutert Hoppstädter.

Makrophagen sind die Abwehrzellen des angeborenen Immunsystems. Manchen Tumorzellen aber gelingt es, Makrophagen gefügig zu machen: Sie polen die Fresszellen um, und bringen sie dazu, fortan für sie zu sorgen. „Die Makrophagen werden zu Überläufern, unterstützen den Tumor bei seinem Wachstum“, sagt Hoppstädter. Die Überläufer fördern zum Beispiel, dass Gefäße gebildet und die Tumorzellen besser mit Nährstoffen und Blut versorgt werden.

Die Saarbrücker Pharmazeutinnen tragen nun dazu bei, besser zu verstehen, wie es zu einer Umpolung kommt: Sie verglichen die Abläufe in den Makrophagen bei normalem Cholesterinstoffwechsel mit denen bei verändertem Cholesterinstoffwechsel. „Normalisieren sich die Cholesterinspiegel in Makrophagen, etwa indem man verhindert, dass Cholesterin aus ihnen abtransportiert wird, stellen die Makrophagen die tumorunterstützenden Aktivitäten wie die Unterstützung der Gefäßbildung ein“, sagt Hoppstädter.

Die Forscherinnen wollen diese Erkenntnisse nutzen, um zu verhindern, dass die Makrophagen sich für das Tumorwachstum einspannen lassen. Hierzu haben sie eigens ein neues Testmodell erarbeitet: Aus gesunden Makrophagen, die sie aus „normalem“ Spenderblut gewannen, entwickelten sie Zellmodelle, bei denen die Makrophagen so verändert sind, dass sie sich wie Überläufer-Makrophagen in Lungentumoren verhalten. „Hierdurch ist es uns möglich, gezielt und breit angelegt an den Vorgängen zu forschen“, sagt Hoppstädter. Normalerweise wären hierfür große Mengen an Lungentumorgewebe nötig, die nur schwer zu beschaffen sind, was die Forschung verzögern würde.

Auf lange Sicht wollen die Pharmazeutinnen diese Erkenntnisse der Grundlagenforschung für neue Therapieverfahren nutzen: Diese könnten in Zukunft dazu beitragen, Tumorzellen daran zu hindern, Makrophagen als Unterstützer zu rekrutieren – und so auch ihr Wachstum hemmen.

Bei ihren Forschungen wurden Gewebeproben aus den SHG Kliniken Völklingen untersucht. Die Pharmazeutinnen arbeiteten an der Universität des Saarlandes mit den Saarbrücker Genetikern um Prof. Jörn Walter sowie Bioinformatikern um Prof. Volkhard Helms zusammen. Außerdem waren Forscher der Universitäten Frankfurt, Wuppertal und Regensburg beteiligt.