Neue Genmutation für angeborene Schilddrüsenerkrankung identifiziert

Ein Forscherteam der Universität Chicago, USA, hat eine genetische Mutation in einem nicht codierenden Bereich der DNA entdeckt, die die Regulierung der Schilddrüse verändert und zu einer seltenen Form einer angeborenen Schilddrüsenanomalie führt. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlicht.

Ein Mangel an Schilddrüsenhormonen oder eine Schilddrüsenunterfunktion bei der Geburt tritt bei 1 von 2000 Neugeborenen auf und kann, wenn er nicht behandelt wird, zu irreversiblen geistigen und Wachstumsstörungen führen. Das aus der Hypophyse stammende schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH) steuert die Bildung des Schilddrüsenhormons. Ein verminderter Schilddrüsenhormonspiegel führt zu einem Anstieg von TSH.

Seit der Einführung des TSH-basierten Screenings in den frühen 1980er Jahren sind jedoch auch Fälle von hohem TSH bei normalen Schilddrüsenhormonwerten aufgetreten. Bei diesen Personen spricht man von einer TSH-Resistenz oder RTSH, die jedoch nicht immer zu Komplikationen führt. Bei RTSH gibt es sowohl eine rezessiv als auch eine dominant vererbte Form. Frühere Forschungsarbeiten haben die genetischen Grundlagen der rezessiv vererbten Form aufgedeckt.

Studie entdeckt Genetik der dominant vererbten RTSH-Form

Die aktuelle Forschung identifiziert zum ersten Mal die Genetik der dominant vererbten Form. „Dieser Befund weist auf einen neuen physiologischen Mechanismus zur Kontrolle oder Regulierung der Schilddrüse hin“, kommentiert Dr. Samuel Refetoff, emeritierter Professor der Abteilungen für Medizin, Pädiatrie und des Komitees für Genetik. „Sobald wir entschlüsselt haben, wie dieser spezielle Mechanismus funktioniert, werden wir in der Lage sein, neue Erkenntnisse über die Funktionsweise der Schilddrüse zu gewinnen“, fügt er hinzu.

Mit Hilfe der Ganzgenomsequenzierung und der Sanger-Sequenzierung untersuchten die Forscher die DNA von 12 nicht verwandten Familien mit der Krankheit, wobei sie betroffene und nicht betroffene Personen miteinander verknüpften, um genetische Unterschiede auf Chromosom 15 zu ermitteln. Bei allen 82 betroffenen Personen fanden sie nicht-kodierende Mutationen auf einem kurzen Tandem-Repeat (STR) als Ursache für die Erkrankung.

Bemerkenswert ist laut den Forschern, dass die Mutationen auf einer Primaten-spezifischen DNA auftreten, die als Alu-Retrotransposon bekannt ist und auch bei Gorillas vorkommt, bei denen frühere Studien gezeigt haben, dass ihre Schilddrüsentests Anomalien aufweisen, die mit RTSH vereinbar sind. Die Forscher vermuten, dass dieses STR eine Rolle bei der gesunden Schwangerschaft unserer evolutionären Vorfahren gespielt haben könnte.

Einfluss auf zwei Arten von Mikro-RNA

Darüber hinaus führte das Team Faser-Seq- und RNA-Seq-Studien an Gewebe aus der vergrößerten Schilddrüse von zwei Personen mit RTSH durch. Sie entdeckten, dass die STR-Mutationen einen schilddrüsenspezifischen „Enhancer-Cluster“ aktivieren, der die Expression von MIR7-2 und MIR1179, zwei Arten von Mikro-RNA, hochreguliert. Eine Überexpression dieser Gene in den Schilddrüsenepithelzellen der Probanden könnte ein Ungleichgewicht in den von diesen Mikro-RNAs kontrollierten Signalwegen verursachen.

Nun wollen die Forscher untersuchen, wie dies zu den beobachteten Anomalien bei RTSH führt. „Es ist allgemein bekannt, dass weniger als 2 Prozent der DNA für Proteine kodieren, und es wurde angenommen, dass der Rest eigentlich nichts tut“, so Refetoff. „Ich denke, dies ist eine wichtige Erinnerung und ein guter Beweis dafür, dass nicht kodierende Bereiche der DNA mehr sein können – dass auch sie eine Funktion haben können. Ich glaube, dass wir dies mehr und mehr sehen werden, wenn epigenomische Techniken bei der Entdeckung von Genen und in der Diagnostik Routine werden“, erklärt er weiter.