Neue Kombinationstherapie gegen häufige Form von Lungenkrebs

Ein Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien hat einen neuen Ansatz gegen eine besonders häufige und schwer behandelbare Form von Lungenkrebs entdeckt. Die Studie zeigt, dass eine Kombination aus HER- bzw. ERBB- und Aurora-Kinase-Hemmern KRAS-mutierte Lungenadenokarzinome deutlich wirksamer bekämpft als bisherige Therapien.

Damit eröffnet die aktuell im Fachmagazin „npj Precision Onkology“ publizierte Forschungsarbeit einen neuen, vielversprechenden Weg für Patienten, für die es derzeit nur begrenzt Behandlungsmöglichkeiten gibt.

KRAS-Mutationen treten bei rund einem Drittel aller Lungenadenokarzinome auf und betreffen vor allem Raucher. Zwar stehen inzwischen zielgerichtete Medikamente wie der KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib zur Verfügung, doch der Behandlungserfolg ist häufig nur von kurzer Dauer. Viele Tumoren entwickeln innerhalb weniger Monate Resistenzen, indem sie alternative Signalwege aktivieren – eine Besonderheit, die das Forschungsteam um Dr. Iris Uras Jodl, Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der MedUni Wien, zur neu identifizierten Therapieperspektive führte.

„Obwohl KRAS-mutierte Tumoren alternative Signalwege nutzen, um Therapien zu umgehen, bleiben sie auf bestimmte Moleküle – ERBB-Rezeptoren und Aurora-Kinasen – angewiesen, um zu überleben und weiter zu wachsen. Genau diese Abhängigkeit stellt eine Schwachstelle dar, die sich gezielt therapeutisch nutzen lässt“, fasst Uras Jodl den Kern der Erkenntnisse zusammen.

Aurora-Kinasen steuern zentrale Abläufe der Zellteilung, während ERBB-Rezeptoren Wachstumsreize von außen in die Zelle weiterleiten. Zusammen sichern diese Systeme das Überleben der Krebszellen – selbst wenn KRAS bereits durch eine Therapie blockiert wird.

Kombination auch bei resistenten Tumoren wirksam

Auf Basis dieser Entdeckung führten die Forschenden ein umfangreiches Screening nach Wirkstoffen durch, die die alternativen Signalwege gezielt hemmen können. Dabei zeigte sich, dass der pan-HER-Hemmer Afatinib gemeinsam mit einem Aurora-Kinase-Hemmer besonders wirksam ist. In Zell- und Mausmodellen führte die Kombination zu verstärkter Apoptose, blockierte die Zellteilung und verhinderte die Aktivierung der Signalwege, über die Tumoren sonst Resistenzen entwickeln.

Von besonderer Bedeutung ist, dass sich die Kombination auch bei Tumoren als wirksam erwies, die bereits Resistenzen gegenüber Afatinib oder Sotorasib entwickelt hatten. Die gleichzeitige Blockade von HER- und Aurora-Kinasen-Signalen verhinderte das Überleben der Krebszellen und beseitigte resistente Zellklone vollständig.

„Die von uns entdeckte Wirkstoffkombination eröffnet eine vielversprechende neue Therapieperspektive. Da Afatinib bereits verfügbar ist und Aurora-Kinase-Hemmer sich bereits in klinischen Prüfphasen befinden, könnte der Weg bis zur Anwendung vergleichsweise kurz sein“, so Uras Jodl im Vorfeld weiterer, vertiefender Studien.