Neue Optionen in der Krebstherapie durch Protein-Design

Forscher haben eine neue Familie proteinbasierter Antagonisten entwickelt, die den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (G-CSFR) effizient blockieren, der für die Entwicklung von Leukämie und verschiedenen entzündlichen Erkrankungen unerlässlich ist.

Einem Team von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Biologie in Tübingen, des Universitätsklinikums Tübingen und der Universität Osnabrück ist es gelungen, proteinbasierte Antagonisten zu entwickeln, die selektiv den G-CSFR-Rezeptor blockieren, der mit der Entstehung mehrerer Blutkrebsarten, darunter die Akute myeloische Leukämie (AML), in Verbindung gebracht wird. Diese innovative Methode gibt Patienten und ihren Familien neue Hoffnung, indem sie die Wirksamkeit von Krebstherapien erhöht und mögliche Nebenwirkungen reduziert.

Eine gesunde Immunantwort hängt von der Bildung und Funktion weißer Blutkörperchen ab, die hauptsächlich durch den G-CSFR reguliert werden. Andererseits kann eine Überaktivität dieses Rezeptors zu einer unkontrollierten Zellproliferation und zur Entstehung von Krebs führen. Die mangelnde Spezifität vieler aktueller Medikamente führt zu systemischen Nebenwirkungen, die die Lebensqualität eines Patienten erheblich beeinträchtigen können. Um dieses Problem zu lösen, bieten die kürzlich entwickelten Antagonisten eine gezielte Methode zur Blockierung der G-CSFR-Signalübertragung.

„Besonders interessant ist die Empfindlichkeit der Rezeptoraktivität gegenüber seiner Assoziationsgeometrie, wobei die Steuerung der Geometrie ein Spektrum von Signalergebnissen erschließen kann“, erklärte Dr. Mohammad ElGamacy, leitender Forscher und Forschungsgruppenleiter am Universitätsklinikum Tübingen.

Um stabile, hochaffine G-CSFR-Antagonisten zu erzeugen, die den nativen Liganden übertreffen, verwendete das Forschungsteam ein de novo entworfenes Proteingrundgerüst, um bivalente Bindeproteine zu erzeugen. Die daraus resultierenden Designs binden den Rezeptor fester und verhindern seine Dimerisierung in eine Signalkonfiguration in Zellmembranen. Diese Vorgehensweise ermöglicht es den Antagonisten, den Rezeptor effizient zu blockieren und eine verbesserte thermische und proteolytische Stabilität zu erreichen, was sie für den therapeutischen Einsatz qualifiziert. Die Ergebnisse belegen das Potenzial dieser Antagonisten als neue Klasse gezielter Therapeutika, indem sie zeigen, dass sie das Wachstum von Leukämiezellen in Laborumgebungen drastisch senken konnten.

Die nächsten Schritte in Forschung und Entwicklung

Die Bedeutung dieser Entdeckung geht über die Leukämiebehandlung hinaus. Die entwickelten Antagonisten könnten auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt werden, die durch eine Fehlregulation von G-CSFR gekennzeichnet sind, darunter verschiedene Autoimmun- und Entzündungskrankheiten. Das Forschungsteam konzentriert sich auf die Durchführung weiterer präklinischer Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Antagonisten in vivo zu bewerten und in Kürze klinische Studien durchzuführen.

Die Elemente der Designstrategie

o Vereinfachte Proteinstruktur: Durch die Veränderung der Faltung von Signalproteinen konnten die Forscher einfachere und kleinere Bindungsmoleküle herstellen, die sich leichter produzieren und handhaben lassen. Dies wurde anhand von drei verschiedenen Rezeptoren (G-CSFR, GP-130 und TPOR) nachgewiesen.

o Verbesserte Stabilität: Die Proteine wurden so konstruiert, dass sie sowohl strukturelle als auch funktionelle Stabilität aufweisen, wodurch ihre verlängerte Funktionalität gewährleistet wird.

o Verbesserte Bindungsaffinität: Die neu entwickelten G-CSFR-Antagonisten könnten den ursprünglichen Liganden durch eine Bindung mit höherer Affinität übertreffen.

o Anheften von zwei Bindungsstellen an ein einzelnes Molekül: Die entwickelten Antagonisten dimerisieren die Rezeptoruntereinheiten in einer ungünstigen (nichtsignalisierenden) Ausrichtung, wodurch die intrazellulären Teile des Rezeptors voneinander getrennt werden.