Neue Therapie bei Huntington

Wissenschaftler der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) sind der Wirkweise einer Therapie auf die Spur gekommen, die momentan klinisch erprobt wird. Die Forschenden entdeckten, dass ein „small molecule“ den Abbau eines spezifischen, für die Eiweißsynthese notwendigen Botenmoleküls so beschleunigt, dass der Huntingtin-Spiegel deutlich sinkt.

Ein small molecule ist eine organische Substanz mit einem niedrigen Molekulargewicht, das in der Lage ist, biologische Prozesse wie die Eiweißsynthese zu verändern. Mit seiner Studie konnte das interdisziplinäre Erlanger Team nun erstmals zeigen, wie Nervenzellen von Huntington-Patienten geheilt werden können. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, langfristig RNA-modifizierende Ansätze für tödlich verlaufende Erkrankungen wie Huntington in der klinischen Praxis umzusetzen und so Betroffene zu behandeln.

Genetisch kommt es bei der Huntington-Erkrankung zu wiederholten Verlängerungen eines kleinen Abschnitts im Huntingtin-Gen, zu sogenannten CAG-Repeats. Diese verursachen eine Verklumpung von Huntingtin in den Nervenzellen, was diese unwiderruflich zerstört.

Therapieansätze, die aktuell klinisch erprobt werden, versuchen, den Huntingtin-Spiegel zu senken. Diesen Ansatz untersuchen auch Forschende aus der Bewegungsambulanz der Molekularen Neurologie des Uniklinikums Erlangen im Rahmen einer sehr frühen klinischen Phase-IIa-Studie. Dabei werden small molecules, im Fall der Erlanger Forschenden der Wirkstoff Branaplam, als Tablette verabreicht; sie verringern den Huntingtin-Spiegel. Diese Erkenntnis führte zu einer ersten internationalen Studie des Pharmaunternehmens Novartis, die die Wirksamkeit von Branaplam bei der Huntington-Erkrankung überprüft. Der Wirkmechanismus war jedoch unbekannt.

Um diesen in Nervenzellen von Huntington-Patienten aufzudecken, schloss sich ein interdisziplinäres Team aus den Bereichen Neurologie, Neurowissenschaft und Bioinformatik der Molekularen Neurologie und der Stammzellbiologie des Uniklinikums Erlangen zusammen. Mittels induzierter pluripotenter Stammzellen, die aus Hautzellen von Huntington-Betroffenen gewonnen und anschließend in ein frühes Zellentwicklungsstadium versetzt werden, wurden im Labor Gehirnnervenzellen hergestellt. Das Team behandelte diese mit Branaplam und entdeckte, dass sich das schädliche Huntingtin bereits nach Zugabe geringster Wirkstoffmengen verringerte.

Im Vorfeld war bekannt, dass Branaplam sich an RNA-Botenmoleküle bindet. Um aufzuklären, welche Effekte der Wirkstoff auf die RNA-Botenmoleküle hat, wurde die Gesamtheit aller RNA-Moleküle in vielen Zellreihen mittels RNA-Sequenzierung gemessen. Dr. Florian Krach aus der Erlanger Stammzellbiologie gelang es mittels biostatistischer Verfahren und auf Basis künstlicher Intelligenz, den Wirkmechanismus in dieser enormen Datenmenge zu entschlüsseln: Branaplam hat einen bedeutenden Effekt auf das Spleißen von RNA-Biomolekülen. Dabei werden nicht benötige Abschnitte der RNA-Botenmoleküle entfernt. Dies wird ebenfalls beim RNA-Botenmolekül des Huntingtin-Gens beobachtet. Der nicht herausgeschnittene Abschnitt in der Huntingtin-RNA führt dazu, dass das RNA-Botenmolekül instabil und infolgedessen abgebaut wird – somit kann das genetisch veränderte Huntingtin gar nicht erst entstehen.