Neue Wirkstoffkombination beim therapieresistenten Melanom untersucht

Forschende des Sutter California Pacific Medical Center (CPMC) in San Francisco (USA) haben eine vielversprechende medikamentöse Kombination für Patienten mit immuntherapieresistentem Melanom identifiziert.

„Die Immuntherapie hat die Behandlung des Melanoms grundlegend revolutioniert. Wenn sie jedoch versagt, stehen uns derzeit kaum wirksame Therapieoptionen zur Verfügung – häufig bleibt nur der Rückgriff auf veraltete und wenig effektive Standardtherapien. Unsere Forschung eröffnet jetzt einen neuen Therapieansatz“, erklärt der Studienleiter Dr. Mohammed Kashani-Sabet vom Krebszentrums der CPMC. Die Ergebnisse wurden im „Journal of Clinical Investigation“ publiziert und bilden die Grundlage für eine neue klinische Studie bei Sutter Health.

Mittels Transkriptom-Analysen und Hochdurchsatz-Wirkstofftests untersuchte das Team Tumorgewebe von 14 Patienten mit Progression nach PD-1-basierter Immuntherapie im Vergleich zu Tumoren von 15 therapienaiven Patienten. Mehrere therapeutisch angreifbare Gene und Signalwege wurden identifiziert, darunter MAPK-Signaltransduktion, Angiogenese und Apoptose. In patientenabgeleiteten Xenograftmodellen testeten die Forschenden Kombinationen bereits US-zugelassener Medikamente, die diese Signalwege hemmen.

Synergistischer Effekt von Cobimetinib und Regorafenib

Eine Wirkstoffkombination, Cobimetinib plus Regorafenib (Cobi+Reg), zeigte in mehreren Melanomsubtypen – darunter BRAF-, NRAS- und NF1-mutierte Tumoren – eine synergistische Antitumoraktivität. Darüber hinaus wurde ein Schlüsselfaktor der Resistenz aufgehoben: Die Kombination führte zur Wiederherstellung der Antigenpräsentation und zur verstärkten Infiltration aktivierter CD8+-T-Zellen in das Tumorgewebe.

„Cobi+Reg hat nicht nur Tumoren in präklinischen Modellen verkleinert, sondern auch das Immunsystem reaktiviert“, so Kashani-Sabet. „Dies eröffnet die Möglichkeit, eine zielgerichtete Therapie mit Immuntherapie zu kombinieren, was den Behandlungserfolg weiter steigern könnte.“

Patientenrekrutierung ab Ende 2025

Die Studie entstand im Rahmen des CPMC Cancer Avatar Programms – einer Precision-oncology-Initiative, die individuelle Tumormodelle von Patienten nutzt, um Therapieentscheidungen zu unterstützen. Das Programm hat bereits mehrere klinische Studien ermöglicht und wird durch die CPMC-Foundation und Stiftungen gefördert.

Aktuell wird eine vom CPMC geleitete klinische Studie zur Prüfung der identifizierten Wirkstoffkombinationen bei immuntherapieresistentem Melanom vorbereitet – der Start der Patientenrekrutierung ist für Ende 2025 vorgesehen. (ins)