Neue Zielstrukturen der Melanomtherapie identifiziert

Eine doppelte Blockade bestimmter Zytokine könnte bei Melanomen, die gegen eine Immun-Checkpoint-Inhibition resistent sind, einen neuen therapeutischen Ansätze bieten.

Der Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) und sein Homolog, die D-Dopachrom-Tautomerase (DDT), wurden als Triebkräfte der Tumorprogression bei einer Vielzahl von Krebsarten identifiziert. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass MIF ein therapeutisches Ziel bei Melanomen ist, die gegen Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) resistent sind, doch die klinischen Nachweise für MIF und insbesondere für DDT sind nach wie vor begrenzt.

In einer neuen retrospektiven Studie haben US-amerikanische Forschende nun 97 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2020 in Yale wegen eines Melanoms behandelt wurden. Die Ergebnisse wurden in Band 15 von Oncotarget veröffentlicht. Die Studie erweitert die frühere Arbeit von De Azevedo et al., indem sie eine größere Kohorte von Individuen umfasst, verbunden mit einem umfassenden Ansatz zur Definition von hoher und niedriger MIF- und DDT-Expression.

Die Bulk-RNA-Sequenzierung von Patiententumorproben aus dem Skin Cancer SPORE Biorepository wurde verwendet, um die differenzielle Genexpression von MIF, DDT, CD74 und ausgewählten Entzündungsmarkern zu untersuchen. Anschließend wurde die Genexpression mit dem Überlebensergebnis der Patienten korreliert. Die Ergebnisse zeigten eine starke Korrelation zwischen MIF- und DDT-Spiegeln, wobei es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den gängigen Melanommutationen und Subtypen gab.

Eine bessere Überlebensrate wurde mit niedrigeren MIF- und DDT-Werten und höheren CD74:MIF- und CD74:DDT-Werten in Verbindung gebracht. Hohe CD74:DDT- und CD74:MIF-Werte waren auch mit einer Anreicherung von Markern für infiltrierende Entzündungszellen verbunden.

Diese Daten deuten darauf hin, dass DDT ein neues Ziel in der Immuntherapie ist. Eine doppelte MIF- und DDT-Blockade könnte bei Patienten mit Melanomen unabhängig von gemeinsamen Mutationen synergistische Reaktionen hervorrufen und die ICI-Resistenz überwinden. Diese Marker könnten auch einen prognostischen Wert für die weitere Entwicklung von Biomarkern haben.

Dies ist die erste Studie, die Überlebensergebnisse in Verbindung mit der DDT-Expression im Tumor und dem Verhältnis von CD74:DDT-Expressionsniveau aufzeigt. Die Messung des CD74:MIF- und CD74:DDT-Expressionsverhältnisses könnte somit ein vielversprechender prognostischer Marker für das Überleben und das Ansprechen auf ICI bei Melanom-Patienten sein.