Neuer Ansatz für verbesserte Krebsimmuntherapie entdeckt

Wissenschaftlern der Universitätsmedizin Mainz ist es gelungen, das therapeutische Potenzial einer p53-Isoform in T-Zellen zu belegen. Durch die Überexpression von Δ133p53α ist es möglich, die replikative zelluläre Seneszenz in Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen zu umgehen. Dieser Forschungsfortschritt könnte zu einer verbesserten adoptiven, T-Zell-basierten Krebsimmuntherapie führen.

Die Krebsimmuntherapie basiert auf der Erkenntnis, dass das Immunsystem in der Lage ist, Krebszellen zu erkennen und das Tumorwachstum zu kontrollieren. Allerdings können hemmende Einflüsse in der unmittelbaren Umgebung des Tumors dazu führen, dass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entsteht. Wissenschaftler der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik und des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen der Universitätsmedizin Mainz (UCT Mainz) haben nun herausgefunden, wie sich diese Hindernisse möglicherweise überwinden lassen: durch gesteigerte Expression der vom Tumorsuppressor p53 abgeleiteten Isoform Δ133p53α. Ihre Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift “Journal for ImmunoTherapy of Cancer” veröffentlicht worden.

T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, lassen sich grundsätzlich für eine gezielte, personalisierte Krebsimmuntherapie nutzen. Eine erfolgversprechende Strategie stellt die adoptive T-Zell-Therapie dar. Diese basiert auf dem Gentransfer eines T-Zell-Rezeptors (TZR). T-Zellen werden aus dem Körper der Patienten entnommen und dann ex vivo mit Tumor-spezifischen T-Zellrezeptoren ausgestattet, also gegen Tumorzellen sensibilisiert, damit sie nach dem Rücktransfer in den Organismus gegen die Krebszellen wirksam vorgehen können. Ebenfalls aussichtsreich ist bekanntlich die CAR-T-Zelltherapie.

In vielen Tumoren führen jedoch verschiedene Mechanismen zu einer gestörten T-Zellfunktion, sodass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entstehen kann. Die betroffenen Krebspatienten konnten somit bisher nicht von der Krebsimmuntherapie profitieren.

Wissenschaftlich bereits bekannt ist, dass die Resistenz der Tumoren weitgehend von der Zusammensetzung des Tumormikromilieus beeinflusst wird, und dass eine starke und langanhaltende T-Zell-Aktivität gegen Krebszellen ein entscheidender Faktor dafür ist, wie gut Tumoren auf die neuartigen Krebsimmuntherapien ansprechen. Daher sind die Mainzer Wissenschaftler der Frage nachgegangen, wie T-Zellen durch genetische Veränderungen resistenter gegen Einflüsse im Tumormilieu, die sie in ihrer Aktivität hemmen, werden können. Dabei untersuchten die Forscher insbesondere, ob und wie sich verhindern lässt, dass die T-Zellen nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen verfrüht altern und aufhören sich zu teilen (Seneszenz), also wie ihre Vermehrungsfähigkeit erhalten werden kann.

Im Rahmen der Studie „Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity“ konnte gezeigt werden, dass die Modifikation mit Δ133p53α den Stoffwechsel der T-Zellen so anpasst, dass sich die T-Zellen weiter vermehren und sie dadurch effektiver und widerstandsfähiger werden. Δ133p53α ist eine p53-Isoform, also ein Protein vom selben Gen und ähnlichem Aufbau, aber unterschiedlicher Funktion des Zellzyklusregulators und Tumorsuppressors p53. Durch die Überexpression von Δ133p53α ist es möglich, die replikative zelluläre Seneszenz in Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen zu umgehen.

Dieser Forschungsfortschritt könnte zu einer verbesserten adoptiven, T-Zell-basierten Krebsimmuntherapie führen. Darüber hinaus könnten die gewonnenen Erkenntnisse auch wertvolle Therapieansätze für andere Krankheiten im Zusammenhang mit Immunoseneszenz – wie chronische Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen – liefern.

Publikation: Legscha KJ, Antunes Ferreira E, Chamoun A, et al.; „Δ133p53α enhances metabolic and cellular fitness of TCR-engineered T cells and promotes superior antitumor immunity.“; Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e001846. doi.org/10.1136/jitc-2020-001846