Neuer Biomarkerkandidat für ALS

Infrarotanalysen von Nervenwasserproteinen geben Hinweise auf molekulare Veränderungen bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Das hilft, die Diagnose zu sichern.

Ein Forschungsteam des Zentrums für Proteindiagnostik (Prodi) der Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat gemeinsam mit Wissenschaftlern der Technischen Universität Dresden, des Universitätsklinikums Essen und der Universitätsmedizin Göttingen ein diagnostisches Tool für die seltene neurologische Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) entwickelt. In der Studie wurde der patentierte Immuno-Infrarotsensor verwendet, der nach spezifischer Bindung Faltungsveränderungen von Proteinen im Nervenwasser von ALS-Patienten untersuchte. Mit der neuartigen Methode wurden erstmals Konformationsänderungen beim Protein TDP-43 im Nervenwasser der Patienten nachgewiesen.

Veränderte Proteinstrukturen bei ALS

Bis heute besteht eine der wichtigsten Herausforderungen in der ALS-Diagnostik darin, andere ähnliche Erkrankungen auszuschließen und die ALS sicher zuzuordnen. Bei ALS spielt vor allem das TDP-43-Protein eine entscheidende Rolle. Es formt kleine Einschlüsse in Nervenzellen, die eine entscheidende pathomechanistische Bedeutung zu haben scheinen und die neuropathologischen Kennzeichen in sporadischen und vielen genetischen ALS-Fällen sind. Sie wurden bereits in zahlreichen Hirnautopsien von ALS-Patienten gefunden. Die Bochumer ForscherInnen und ihre KollegInnen konnten in dieser Arbeit zeigen, dass krankhaft fehlgefaltete Formen des Proteins auch in Lösung im Nervenwasser vorkommen und dort spezifisch analysiert werden können.

Pilotstudie zeigt Potenzial

So gelang es dem Team um Prof. Klaus Gerwert und Prof. Lars Tönges, eine Diagnose der Erkrankung anhand der veränderten Struktur des Proteins TDP-43 zu sichern. Dabei konnten die WissenschaftlerInnen zeigen, dass sich die Proteine von überwiegend ungeordneten und helikalen Strukturen zu sogenannten ß-Faltblättern umfalten. Diese Formen fördern schadhafte Zusammen- und Ablagerungen des Proteins in Nervenzellen.

In der Analyse konnten 36 ALS-Patienten anhand des TDP-43-Signals von 30 Parkinsonpatienten mit einer Sensitivität von 89 Prozent und einer Spezifität von 77 Prozent unterschieden werden. Zudem konnte eine Kontrollgruppe mit neurologisch unauffälligen Patienten mit einer Sensitivität von 89 Prozent und einer Spezifität von 83 Prozent abgegrenzt werden. Den Forschern gelang es somit, zudem andere Erkrankungen, die sich auf die Motorik auswirken, wie Morbus Parkinson, anhand der Analyse des TDP-43 auszuschließen. Diese Ergebnisse sollen in einer größer angelegten Studie verifiziert und validiert werden.

Weiterentwicklung des Alzheimersensors

Bereits in früheren Studien konnte der Immuno-Infrarotsensor genutzt werden, um krankhaft veränderte Proteine im Blut von PatientInnen mit Morbus Alzheimer bereits vor Auftreten von Symptomen zu erkennen. Die Technik wurde in diesem Fall weiterentwickelt und für die Anwendung bei Nervenwasser von PatientInnen mit ALS optimiert. Dabei wird das Potenzial deutlich, das Verfahren auch für andere neurologische Erkrankungen zu untersuchen. Durch die enge Kooperation mit Prof. Ralf Gold, Direktor der Klinik für Neurologie des St. Josef-Hospitals Bochum und Forschungsleiter des Prodi-Bereichs Experimentelle Medizin, werden aktuell weitere Projekte bearbeitet, um neurologische Erkrankungsprozesse besser zu verstehen.

In Zukunft sollen die Ergebnisse der Validierungsarbeiten Aufschluss darüber geben, ob die krankhaft veränderten TDP-43-Proteine in der Klinik dafür genutzt werden können, frühere und präzisere Diagnosen zu stellen und sowie neue molekulare Erkenntnisse zu gewinnen.

Originalpublikation:
Beyer L et al. TDP-43 as structure-based biomarker in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol, 2. Dezember 2020