Neuer Inhibitor gegen Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom

Forschende aus Japan präsentieren einen neuen Wirkstoffkandidaten gegen das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. Der Inhibitor blockiert gezielt die Nekroptose.

Eine Forschungsgruppe um die Erstautorin und Doktorandin Haruna Kimura von der Niigata University (Japan) hat einen neuen therapeutischen Kandidaten entwickelt, der die Prognose schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) verbessern könnte.

Erste Erfolge in präklinischer Studie

SJS und TEN sind schwere Erkrankungen mit einer hohen Mortalität von etwa 30 Prozent. Die Forschungsgruppe hatte zuvor gezeigt, dass eine Form des programmierten Zelltods, die als Nekroptose bezeichnet wird und über den Formylpeptidrezeptor 1 (FPR1) vermittelt wird, in den Läsionen von SJS/TEN-Patienten auftritt. In der vorliegenden Studie entwickelte das Team einen Inhibitor, der die Nekroptose unterdrückt. Dieser reduzierte wirksam in SJS/TEN-Modellzellen den Zelltod und verhinderte in Mausmodellen den Krankheitsausbruch. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in „Nature Communications“ veröffentlicht.

SJS/TEN werden durch Arzneimittel ausgelöst und sind durch Erosionen der Haut und Schleimhäute gekennzeichnet. Nach den japanischen klinischen Leitlinien stellen systemische Corticosteroide die Erstlinientherapie dar. In therapierefraktären Fällen werden intravenöse Immunglobuline oder Plasmaseparation eingesetzt. Dennoch endet etwa ein Drittel der Fälle tödlich, was die dringende Notwendigkeit neuer und wirksamerer Therapieoptionen verdeutlicht.

Inhibition des Formylpeptidrezeptors

Das Team hatte zuvor nachgewiesen, dass in den Keratinozyten von SJS/TEN-Läsionen Nekroptose auftritt und dass dieser Vorgang durch die Stimulation des auf epidermalen Zellen exprimierten Rezeptors FPR1 induziert wird. Daher entwickelte das Team in der vorliegenden Arbeit ein Screening-System, um Verbindungen mit starker FPR1-Inhibitoraktivität zu identifizieren, und demonstrierte mithilfe von SJS/TEN-Modellzellen das therapeutische Potenzial von FPR1-Inhibitoren als neue Wirkstoffklasse.

Die Forschenden durchsuchten die Wirkstoffbibliothek der Drug Discovery Initiative der University of Tokyo nach potenten FPR1-Inhibitoren. FPR1 gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die über Signalwege wirken, die sowohl durch G-Proteine als auch durch β-Arrestine vermittelt werden. Die Arbeitsgruppe hatte zuvor Assays für G-Protein- und β-Arrestin-vermittelte Signalwege entwickelt, mit denen sich diese unabhängig voneinander nachweisen lassen. Unter Verwendung dieser Assays durchsuchten die Forschenden die Substanzbibliothek der University of Tokyo und identifizierten zwei Kandidaten mit hoher FPR1-Inhibitoraktivität. Darüber hinaus wurden fünf bereits bekannte FPR1-Inhibitoren als Vergleichssubstanzen in die Untersuchung einbezogen. (ins)