Neuer Lysosomen-Atlas enthüllt Ursache seltener neurologischer Erkrankung

Forschende haben einen zelltypspezifischen Atlas der Lysosomen im Gehirn erstellt, der zeigt, dass sich Lysosomen in Neuronen deutlich von denen anderer Hirnzellen unterscheiden. Auffällig ist vor allem das Protein SLC45A1, das in neuronalen Lysosomen eine zentrale Rolle spielt. Mutationen in diesem Protein führen zu einer bislang unklaren neurologischen Erkrankung, die nun als lysosomale Speicherkrankheit klassifiziert werden kann.

Obwohl Lysosomen in allen Geweben vorkommen, sind ihre Zusammensetzung und Funktion in unterschiedlichen Zelltypen des Gehirns bislang nur unzureichend verstanden. Es ist insbesondere unklar, ob sich die Menge und Art lysosomaler Proteine zwischen den verschiedenen Gehirnzellen unterscheidet und welche Bedeutung solche Unterschiede für Krankheitsprozesse haben. Auch welche zelltypspezifischen Funktionen einzelne lysosomale Proteine haben, ist bislang nicht geklärt.

Ein internationales Forscherteam um Dr. Alessandro Ori vom Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und Forschende von der Stanford University, USA, um Prof. Monther Abu-Remaileh, haben in einer Studie die Proteinzusammensetzung von Lysosomen – isoliert aus verschiedenen Zelltypen des Gehirns – systematisch mittels Massenspektrometrie analysiert, darunter Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Der daraus resultierende „Atlas“ zeigt deutlich, dass sich die Lysosomen je nach Zelltyp in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. „Die Vielfalt der Lysosomen deutet darauf hin, dass ihre Recycling- und Signalfunktionen spezialisiert sind und sich an die spezifischen Anforderungen jedes Zelltyps im Gehirn angepasst haben,“ erklärt Dr. Julia Heiby vom FLI, Ko-Erstautorin der Studie.

SLC45A1 ist ein Schlüsselfaktor neuronaler Lysosomen

Bei der Analyse der gefundenen Proteine war besonders auffällig, dass das Protein SLC45A1 fast ausschließlich in den Lysosomen von Neuronen vorkam. Weitere Untersuchungen ergaben, dass dieses Protein eine zentrale Rolle bei der Regulierung des pH-Wertes der Lysosomen spielt. Die Ansäuerung ist entscheidend dafür, dass die Enzyme im Inneren des Lysosoms ihre Abbaufunktion optimal ausüben können. „Wird dieser Prozess gestört, verliert das lysosomale System seine Funktionsfähigkeit,“ ergänzt Ori.

Die Forschenden fanden außerdem heraus, dass Mutationen im SLC45A1-Gen, die zuvor mit einer seltenen neurologischen Krankheit in Verbindung gesetzt wurde, dazu führen, dass die Lysosomen nicht mehr ausreichend angesäuert werden. In der Folge kommt es zu Störungen im Eisenstoffwechsel der Zelle, die wiederum die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigen. Diese Kaskade von Fehlfunktionen erklärt die neurologischen Symptome betroffener Patienten und ermöglicht es, die Erkrankung eindeutig als lysosomale Erkrankung des Nervensystems zu klassifizieren.

Referenzwerkzeug für neurologische Erkrankungen

Viele seltene neurologische Erkrankungen sind bis heute nur unzureichend verstanden und lassen sich schwer diagnostisch einordnen. Der neu entwickelte Lysosomen-Atlas liefert nun ein Referenzwerkzeug, mit dem krankheitsrelevante Veränderungen gezielt bestimmten Zelltypen des Gehirns zugeordnet werden können. Damit schafft die Studie den Autoren zufolge eine Grundlage für präzisere Diagnosen und eröffnet neue Perspektiven für die Entwicklung zukünftiger Therapieansätze.

„Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass Lysosomen im Gehirn hochspezialisiert sind und je nach Zelltyp unterschiedliche Aufgaben erfüllen“, fasst Ori die Studienergebnisse zusammen. „Mit SLC45A1 haben wir darüber hinaus ein Protein identifiziert, das, wenn es mutiert ist, direkt zu einer lysosomalen Erkrankung des Gehirns führt.“

Insbesondere für medizinische Anwendungen könnte die zellspezifische lysosomale Signatur eine Rolle spielen. Die Autoren hoffen daher, dass der Lysosomen-Atlas breite Anwendung findet, um die Forschung auf diesem Gebiet weiter voranzubringen – sowohl im Verständnis lysosomaler Speicherkrankheiten als auch anderer alternsassoziierter neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson.

Auch interessant zum Thema Lysosomen:

Parkinson: Lysosomaler Ionenkanal als neuer Ansatz für Wirkstoffe