Neuer Mitspieler bei Lungenhochdruck entdeckt

Forschungsteams aus Bochum und Bonn haben Mechanismen untersucht, die dem Bluthochdruck in der Lunge zugrundeliegen. Dabei sind sie auf einen bislang unbekannten Mitspieler gestoßen: das Protein Beta Arrestin 1.

Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass Beta Arrestin 1 eine wichtige Funktion beim Transport der an der Regulierung der Gefäßweite beteiligten Signalstoffe hat. Die Forschenden berichteten kürzlich über ihre Beobachtungen in der Zeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS).

Die Verengung der Blutgefäße in der Lunge ist der wichtigste Auslöser des Lungenhochdruck. Bei der akuten Regulierung der Gefäßweite schütten Endothelzellen Stickstoffmonoxid (NO) aus. Dieses NO diffundiert in die umgebende glatte Muskulatur hinein und aktiviert in den Muskelzellen die lösliche Guanylatzyklase (sGC). Sie wiederum sorgt dafür, dass cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) gebildet wird. Dieser essenzielle sekundäre Botenstoff führt letztlich zur Entspannung der Muskelzellen, zum Beispiel, indem es die Calciumkonzentration in der Zelle erniedrigt.

„Auf den ersten Blick hat das Protein Beta Arrestin mit diesen Vorgängen nichts zu tun“, erläutert Prof. Daniela Wenzel, Leiterin des Lehrstuhls Systemphysiologie der Ruhr-Universität Bochum. Das Protein, das in zwei Untertypen 1 und 2 vorkommt, ist dafür bekannt, G-Proteine zu hemmen. „Aber Beta-Arrestin kann noch mehr“, fährt Wenzel fort. „Es ist auch ein Gerüstprotein, das an andere Signalstoffe andocken und sie an ihren Wirkungsort in der Zelle bringen kann.“

Wer die Weite der Gefäße einstellt

Die Bochumer und Bonner Forschenden wollten wissen: Hat Beta Arrestin auch mit der Gefäßweite zu tun? Um das herauszufinden, führten die Forschenden verschiedene Experimente mit genetisch veränderten Mäusen durch, denen jeweils ein Untertyp des Beta Arrestins fehlte. Reagieren ihre Lungengefäße auf den Entspannungsfaktor NO genauso wie die Gefäße unveränderter Wildtyp-Mäuse?

Die Wissenschaftler beobachteten, dass sich Mäuse ohne Beta Arrestin 2 nicht vom Wildtyp unterschieden. Mäuse ohne Beta Arrestin 1 jedoch hatten Lungenhochdruck. Verabreichte man ihnen NO, so erweiterten sich ihre Lungengefäße nicht in dem Maße wie die der anderen Gruppen.

Der Schlüssel zum Signal

„Es ist also klar: Beta Arrestin 1 hat etwas mit der Entwicklung von Lungenhochdruck zu tun“, folgert Dr. Alexander Seidinger, einer der Erstautoren der Studie und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Bochumer Abteilung für Systembiologie. „Und natürlich wollten wir auch wissen, in welcher Weise es dazu beiträgt“. Weitere Untersuchungen ergaben, dass der Schlüssel in der Aktivität der löslichen Guanylatzyklase liegt. Für ihre Aktivierung ist ein Häm notwendig, in dessen Zentrum ein Eisenmolekül liegt. Dieses Eisenmolekül muss zweiwertig sein, damit der Mechanismus funktioniert.

„Wir konnten in einem Experiment nachweisen, dass Beta Arrestin 1 physisch an die lösliche Guanylatzyklase bindet“, berichtet Seidinger. In weiteren Experimenten stellte sich heraus: Beta Arrestin 1 transportiert ein Enzym zum Häm der löslichen Guanylatzyklase, welches das Häm wieder reduziert, falls es oxidiert ist. „Auf diese Weise wird die Guanylatzyklase wieder empfindlich für NO“, sagt Seidinger.

„An diese Entdeckung schließen sich viele Fragen an“, ergänzt Prof. Bernd Fleischmann, Leiter des Institutes für Physiologie I der Universität Bonn und des Universitätsklinikums Bonn: Haben Patienten mit Lungenhochdruck möglicherweise eine Mutation in dem Gen, das den Bauplan für Beta Arrestin 1 enthält? „Denkbar wäre auch, dass man eines Tages einen Aktivator für Beta Arrestin 1 entwickelt, um Lungenhochdruck besser behandeln zu können.“


Die Arbeiten wurden unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Förderkennzeichen 214362475 / GRK1873/2), die Dr. Georg E. and Marianne Kosing Stiftung, durch das Protein Research Unit Ruhr within Europe (PURE), gefördert vom Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung NRW, (Förderkennzeichen: 233–1.08.03.03–031‑68079), sowie das Center for Protein Diagnostics (PRODI), finanziert durch das Ministerium für Kultur und Wissenschaft NRW (Förderkennzeichen: 111.08.03.05–133974).