Neuer potenzieller Therapieansatz bei Asthma prämiert

Prof. Simon Phipps aus Brisbane/Australien wurde für seine herausragende Forschungsarbeit zur Entstehung, Progression und Exazerbation von Asthma bronchiale mit dem diesjährigen Klosterfrau Group Award ausgezeichnet.

Phipps entwickelte verschiedene präklinische Modelle, anhand derer er die vielversprechende Wirkung des Interleukin-33-Antikörpers zeigte: Die Gabe des Antikörpers verbesserte im Maus-Modell die Virus-induzierte Asthma-Exazerbation, indem er die antivirale Immunität verstärkte und zugleich die Virusreplikation verringerte. Sollte sich der Antikörper auch beim Menschen als sicher und effektiv erweisen, könnte dieser als neues präventives Therapeutikum bei Asthma zum Einsatz kommen.

Im Rahmen eines Festakts auf der 40. Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie in Wien wurde Phipps ausgezeichnet. Er ist Professor für Immunpharmakologie am QIMR Berghofer Medical Research Institute an der Universität von Queensland, Brisbane/Australien. Der Brite leitet dort die Arbeitsgruppe „Respiratorische Immunologie“.

Bei Asthma-Patienten ist die Expression des epithelialen Zytokins Interleukin-33 (IL-33) erhöht. Unter zellulärem Stress, aber auch bei Infektionen – vor allem mit Rhinoviren und dem Respiratorischen Syncytial-Virus – wird IL-33 in den extrazellulären Raum der Lunge abgegeben. Hier wirkt es im Kontext mit eosinophilem Asthma pathogen, da es lymphoide Zellen (ILC2s) sowie CD4+ TH2-Zellen aktiviert. Dadurch wird eine Typ-2-Entzündungsreaktion initiiert. Diese ist letztlich mitverantwortlich für die Kardinalsymptome von Asthma. Schwere Infektionen der unteren Atemwege gelten insbesondere bei Kindern als ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Asthma bronchiale.

Wie die Arbeitsgruppe von Phipps bereits in einer früheren Arbeit zeigen konnte, unterdrückt IL-33 die angeborene antivirale Immunantwort. Außerdem ist IL-33 aufgrund seiner Rolle beim synergistischen Zusammenspiel von Virusinfektion und Allergenexposition maßgeblich an der Entstehung und der Progression von Asthma beteiligt.

Konzeption präklinischer Asthma-Modelle

Den Klosterfrau Group Award 2018 erhielt Phipps für seine Tests mit dem IL-33-Antikörper (Anti-IL-33) an präklinischen Asthma-Modellen. Um den Krankheitsbeginn, die Progression sowie chronisches Asthma abzubilden, wurden Mäuse in verschiedenen Lebensaltern einem murinen Pneumonie-Virus (pneumonia virus of mice, PVM) sowie einem Allergen (Küchenschaben-Extrakt, cockroach extract, CRE) ausgesetzt und anschließend mit Rhinoviren provoziert. Die medikamentöse Intervention erfolgte in unterschiedlichen Krankheitsstadien. Die Mäuse erhielten entweder Anti-IL-33 intraperitoneal oder – als Kontrolle – das Kortikosteroid Dexamethason. Als weiteres Modell dienten in-vitro-Versuche mit primären humanen Epithelzellen aus den Luftwegen (airway epithelial cells, AECs) von gesunden Probanden und Asthma-Patienten. Die AECs wurden mit Rhinoviren infiziert und im Anschluss ebenfalls mit Anti-IL-33 behandelt.

Geringere Viruslast durch Gabe von Anti-IL-33

Nach der chronischen Phase zeigten die Tiere anhaltend hohe IL-33-Werte und die Provokation mit Rhinoviren verstärkte die Entzündungsreaktion. Im Maus-Modell verringerte die Gabe von Anti-IL-33 die Entzündungsprozesse in allen Krankheitsphasen. Sowohl die Behandlung mit Anti-IL-33 als auch mit Dexamethason verringerte die Stärke der akuten Exazerbation. Lediglich der Antikörper unterstützte zusätzlich die antivirale Interferon-Expression und verminderte zudem die Viruslast. Darüber hinaus war Anti-IL-33 im Gegensatz zu Dexamethason in der Lage, die epitheliale Homöostase wiederherzustellen.

Anti-IL-33 unterstützt die antivirale Immunantwort

Das neue präklinische Maus-Modell für chronisches Asthma ist von großer Bedeutung, da es zahlreiche Merkmale der humanen Asthma-Pathogenese aufweist. Erstmals wurde deutlich, dass Anti-IL-33 der Virus-induzierten Exazerbation entgegenwirkt, indem der Antikörper die Entzündungsprozesse unterdrückt, die antivirale Immunantwort wiederherstellt und die virale Elimination vergrößert. Die gewonnenen Daten ließen sich in vitro mit Hilfe der humanen, mit Rhinoviren infizierten AECs replizieren: Anti-IL-33 unterstützte die antivirale Immunität in beiden Zellarten – sowohl in Zellen von gesunden Probanden als auch von Patienten mit Asthma.
Um die anti-entzündlichen Effekte der IL-33-Neutralisation zu bestätigen, sind weitere Studien mit menschlichen Probanden erforderlich. Wichtig laut Phipps wäre nun zu untersuchen, ob die IL-33-Neutralisation die antivirale Immunität und die epitheliale Homöostase auch bei Asthma-Patienten wiederherstellt. Darin könnte das Potenzial liegen, das Epithel der Luftwege in einen gesunden Zustand zurückzuversetzen.

Der Klosterfrau Group Award 2018 ist mit 30.000 Euro dotiert. Der Preis zeichnet alljährlich Wissenschaftler aus, die durch ihre Forschungsergebnisse einen wichtigen Beitrag zur Grundlagenforschung, Diagnostik und Therapie von kindlichem Asthma bronchiale leisten.