Neuer Schwung für schwache Herzen: Antisense-Oligonukleotide gegen Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion

Eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion galt bisher als kaum behandelbar. Forschenden ist es nun im Mausmodell sowie bei Tests an gezüchtetem menschlichen Herzgewebe erstmals gelungen, die Herzfunktion mithilfe einer synthetischen Nukleinsäure zu verbessern. 

Ein Team um Prof. Michael Gotthardt vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) hat zusammen mit Forschenden der Universität Heidelberg und einem Team des in Kalifornien ansässigen Unternehmens Ionis Pharmaceuticals einen Wirkstoff entwickelt, um Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion medikamentös zu behandeln. Im Fachjournal „Science Translational Medicine“ beschreiben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihren neuen Therapieansatz.

Riesenprotein Titin beeinflusst die Elastizität des Herzens

Die Mechanik des Herzens wird von dem elastischen Riesenprotein Titin beeinflusst. Es wird von der Herzmuskelzelle in unterschiedlichen Varianten (Isoformen) produziert, die sich in ihrer Flexibilität unterscheiden. Während bei Neugeborenen sehr elastische Titin-Proteine überwiegen, werden später, wenn Wachstums- und Umbauprozesse abgeschlossen sind, zur Steigerung der Pumpleistung steifere Titin-Isoformen gebildet. Bei Herzschwäche mit erhaltener Pumpfunktion können verdickte Herzwände, Einlagerung von Bindegewebe und steifere Titin-Filamente die Füllung der Herzkammern beeinträchtigen.

Herzmuskelzellen können sich bei Erwachsenen praktisch nicht mehr erneuern. Das Titin wird jedoch durch die permanente Pumpaktivität des Herzmuskels so stark beansprucht, dass die verschlissenen Proteine alle drei bis vier Tage abgebaut und ersetzt werden müssen. „Die mechanischen Eigenschaften der Titine sind nur schwer zu beeinflussen. Aber wir können jetzt in den Prozess eingreifen, der der Proteinsynthese vorausgeht – das alternative Spleißen“, sagt Gotthardt. Alternatives Spleißen ist ein raffinierter Trick der Natur, um auf Basis eines einzelnen Gens eine Vielfalt ähnlicher Proteine zu bilden – so auch die verschiedenen Formen des Titins. Kontrolliert wird dieser Prozess durch Spleißfaktoren. „Einer davon, der Masterregulator RBM20, ist ein geeignetes Ziel, das wir therapeutisch angehen können“, erklärt Michael Gotthardt.

Antisense-Wirkstoff schaltet RBM20 ab

RBM20 bestimmt die elastischen, kontraktilen und elektrischen Eigenschaften der Herzkammern. Dass es tatsächlich der entscheidende Faktor ist, zeigten Vorversuche mit genetisch veränderten Mäusen, die nur halb so viel RBM20 bilden können wie ihre Artgenossen: Bei ihnen bilden sich vermehrt elastischere Titin-Isoformen. Gemeinsam mit dem Team von Ionis Pharmaceuticals suchten die Forschenden nun nach einem Weg, RBM20 zu beeinflussen. „Wir waren überrascht, wie einfach dies möglich ist“, sagt Gotthardt – nämlich mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs). Das sind kurzkettige, einzelsträngige Nukleinsäuren, die synthetisch hergestellt werden. Sie binden spezifisch an der komplementären Sequenz der RNA, dem Bauplan des angepeilten Proteins, und blockieren so dessen Synthese.

Dr. Michael Radke, einer der Erstautoren der Studie, testete die ASOs zunächst erfolgreich bei Mäusen mit steiferen Herzwänden. Anschließend züchtete sein Kollege Victor Badillo Lisakowski aus menschlichen Stammzellen Herzmuskelzellen und ließ daraus künstliches Herzgewebe wachsen. Die winzigen 3D-Strukturen können angeregt werden, gegen einen Widerstand zu kontrahieren und sich zu entspannen. So lässt sich an ihnen die Pumpsituation des Herzens nachbilden. Auch an diesem künstlichen Herzgewebe zeigte sich der Effekt der Behandlung: Die Forschenden konnten nachweisen, dass die ASO-Moleküle tatsächlich in die Zellen eindringen und die gewünschte Reaktion auslösen. „Diese Tests am künstlichen Herzgewebe waren ein wichtiger Schritt, denn die Primärsequenzen für das Titin sind bei Maus und Mensch nicht identisch“, sagt Radke.

Eine wöchentliche Spritze?

Es ist erstmals gelungen, mit Antisense-Oligonukleotiden das alternative Spleißen bei Herzkrankheiten therapeutisch zu beeinflussen. Bei Ionis konnte man das empfindliche Molekül so stabilisieren, dass es im Mausmodell die quergestreifte Muskulatur erreicht und nicht schon in Blut, Leber oder Niere abgebaut wird. Der Großteil kommt im Herzen an, etwas gelangt auch in den Skelettmuskel. „Im Mausmodell haben wir jedoch gesehen, dass es keinen störenden Effekt hat, wenn auch im Skelettmuskel vermehrt elastische Titine gebildet werden“, betont Michael Radke.

Herzinsuffizienz ist eine chronische Erkrankung, die eine langfristige Behandlung erfordert. „Wir haben unsere Mäuse deshalb auch über einen längeren Zeitraum therapiert und sehen anhaltende Behandlungseffekte“, sagt Michael Gotthardt. An der Therapieform sei noch zu arbeiten. „Schöner als eine wöchentliche Spritze, die viele Patientinnen und Patienten bereits von Insulin oder Heparin kennen, wäre eine orale Form.“