Neuer Therapieansatz bei NSCLC: Therapeutikum bekämpft auch Medikamentenresistenz

Neue Erkenntnisse eines Forschungsteams vom Stony Brook Cancer Center (USA) aus einer experimentellen Studie rücken eine neue mögliche Therapieoption beim Nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) in den Mittelpunkt: Sie habe sich als äußerst wirksam bei der Verkleinerung solcher Tumore erwiesen, schreiben die Autoren.

Zudem schien der neue Therapieansatz in einem Labormodell die Entwicklung von Medikamentenresistenzen zu unterbinden. Die Studie wurde vorab online im Journal „Molecular Therapy“ veröffentlicht.

Unter der Leitung von Prof. Jingfang Ju vom Institut für Pathologie der Renaissance School of Medicine (RSOM) an der Stony Brook University entwickelte das Team eine Behandlung auf der Basis der Tumorsuppressor-miRNA-129. Dieser multimodale Ansatz, der an mehreren Zielpunkten ansetzt, zielt darauf ab, Resistenzen bei NSCLC zu bekämpfen. Dafür werden Stabilität, Transportfähigkeit und Wirksamkeit des Wirkstoffs optimiert. Bei miRNA-129 handelt es sich um ein nicht kodierendes RNA-Molekül, das die Genexpression reguliert und im menschlichen Körper häufig als Tumorsuppressor fungiert.

Die Forschenden erprobten diesen Ansatz an einem Mausmodell für NSCLC. Dabei kombinierten sie das natürliche, krebsbekämpfende Molekül (miR-129) mit Gemcitabin. Das so entstandene Medikament – Gem-miR-129 – kann im Gegensatz zu herkömmlichen, auf einen einzelnen Zielpunkt ausgerichteten NSCLC-Therapien ohne spezielles Transportsystem eigenständig in Krebszellen eindringen. Zudem blockiert es gleichzeitig drei verschiedene onkogene Treiberproteine, die das Wachstum des Lungenkarzinoms fördern und zur Therapieresistenz beitragen. Bei diesen Treiberproteinen handelt es sich um HMGB1, YAP1 und PBX3.

„Die Ergebnisse im Modell waren bemerkenswert“, berichtet Ju, der am Stony Brook Cancer Center außerdem den Forschungsbereich „Onkogene Treiber und Mechanismen der Karzinogenese“ leitet. „Die Tumorschrumpfung lag bei mehr als 95 Prozent. Darüber hinaus verlängerte sich die Überlebenszeit der mit Gem-miR-129 behandelten Mäuse um viele Wochen – ein Zeitraum, der beim Menschen etwa fünf bis 15 zusätzlichen Lebensjahren entsprechen könnte.“

Ansatz und Wirkungsweise des neuen Wirkstoffs

Bei Patienten mit NSCLC gehört Gemcitabin derzeit zur Standard-Chemotherapie in der Erstlinie. Jüngste Fortschritte bei zielgerichteten Therapien haben die Überlebenschancen einer bestimmten Patientengruppe mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert, die signifikante onkogene Treibermutationen aufweisen – konkret Mutationen im Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR). Diese Patienten sprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) an, die eine Blockade des EGFR bewirken. Trotz eines guten anfänglichen Ansprechens auf TKIs entwickelt etwa die Hälfte dieser Tumoren eine Resistenz gegen die Medikamente.

Gem-miR-129 wurde speziell für jene NSCLC-Tumoren entwickelt, die eine TKI-Resistenz ausbilden. Das neue Mittel beugt einer solchen Resistenz vor, indem es verschiedene Onkogene unterdrückt, die sowohl mit intrinsischer als auch mit erworbener Resistenz in Verbindung stehen – und zwar sowohl gegenüber Chemotherapeutika wie Gemcitabin als auch gegenüber EGFR-Inhibitoren.

Laut Ju hemmt nach der Freisetzung des mit Gemcitabin modifizierten Wirkstoffs (Gem) aus dem Komplex Gem-miR-129 das in niedriger Dosis vorliegende Gemcitabin die tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen (Ti-Tregs). Diese Zellen blockieren normalerweise zytotoxische T-Zellen (CD4 und CD8) und verhindern so, dass diese Tumorzellen eliminieren. Durch die Reduzierung der Ti-Tregs hebt das Mittel die Hemmung der Immunantwort auf CD4- und CD8-T-Zellen auf, sodass diese die Tumormasse verringern können.

„Resistenz ist der Hauptgrund dafür, dass aktuelle Lungenkrebstherapien bei Patienten ihre Wirksamkeit verlieren – daher ist dieser Ansatz äußerst vielversprechend“, betont Ju. „In unserem Modell konnten wir zudem keine nennenswerten toxischen Nebenwirkungen des Mittels feststellen. Wir sind der Ansicht, dass dieser neue Ansatz einen Machbarkeitsnachweis für künftige Studien liefert, die den Weg zu klinischen Prüfungen bei NSCLC-Patienten ebnen könnten.“

Der nächste Schritt in der Forschungsarbeit des Teams bestehe darin, Studien zur Zulassung als Prüfpräparat (Investigational New Drug [IND]) für Gem-miR-129 einzuleiten, erklärt Ju. Das IND-Verfahren dient dazu, das Sicherheitsprofil eines Medikaments zu ermitteln, mit dem Ziel, die behördliche Genehmigung für klinische Studien am Menschen zu erhalten. (ac)