Neuer Therapieansatz bei pädiatrischen Hirntumoren

Ein internationales Forschungsteam hat den Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA) als vielversprechenden Therapieansatz für pädiatrische hochgradige Gliome (pHGG) identifiziert.

Hirntumore sind die häufigste Krebsart bei Kindern und Jugendlichen und für die meisten krebsbedingten Todesfälle in dieser Altersgruppe verantwortlich. Dabei sind pädiatrische hochgradige Gliome (pHGG) eine besonders aggressive Tumorart, die heute in den meisten Fällen nicht geheilt werden kann. Der Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA) spielt in pHGG auf mehreren Ebenen eine Rolle in der Entstehung hochgradiger Gliome und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung dar.

Frühere Versuche, PDGFRA in pHGG zu blockieren, waren klinisch erfolglos, wahrscheinlich aufgrund schlechter Verträglichkeit und mangelnder Penetration in das zentrale Nervensystem (ZNS). Die aktuelle Forschungsarbeit unter der Leitung von Johannes Gojo (Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde), Mariella Filbin (Dana-Farber Cancer Institute) und Carl Koschmann (University of Michigan Medical School) konnte zeigen, dass die Hemmung des PDFGRA-Signalweges durch einen speziellen selektiven PDGFRA-Inhibitor einen möglichen Therapieansatz für diese aggressive Tumorart des Gehirns darstellt.

Blockierung des PDGFRA-Signalweges führt zu Tumorzellsterben

In einer umfassenden Analyse von pädiatrischen HGG-Fällen wurden PDGFRA-Mutationen und/oder Amplifikationen in 15 Prozent der Fälle identifiziert, was PDGFRA als eine der häufigsten Veränderungen in pädiatrisch hochgradigen Gliomen identifiziert und als potenzielles Ziel für die Therapie nahelegt.

Die internationale Kollaboration konnte zeigen, dass der Inhibitor Avapritinib gezielt und selektiv PDGFRA hemmt, sowohl in Labor- als auch in Tiermodellen von hochgradigen Gliomen wirkt und die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen und Menschen effektiv durchdringt. „Die PDGFRA-Veränderungen in hochgradigen Gliomen führen zu einer erhöhten Aggressivität und gesteigertem Wachstum, schaffen aber gleichzeitig einen Angriffspunkt für effektive Therapiestrategien“, so Studienleiter Gojo.

Desweiteren ergaben erste klinische Erfahrungen der Therapie mit Avapritinib bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit überwiegend rezidivierten/refraktären PDGFRA-veränderten HGG, dass Avapritinib gut vertragen wird und in 3 von 7 Fällen ein radiologisches Ansprechen erzielt hat.

„Tumore mit speziellen PDGFRA-Veränderungen, die zuvor resistent gegenüber der Standardtherapie Bestrahlung waren, haben auf diesen neuen Therapieansatz angesprochen. Unsere Erkenntnisse lieferten die Grundlage für eine internationale klinische Phase-I/II-Studie und die Grundlage für weitere Kombinationsstudien zu Avapritinib bei pädiatrischen hochgradigen Gliomen mit PDGFRA-Veränderungen“, ergänzt Erstautorin Lisa Mayr.
Diese Ergebnisse mit hoher klinischer Relevanz entstanden in Zusammenarbeit mehrerer unterschiedlicher Disziplinen am Comprehensive Cancer Center von MedUni Wien und AKH Wien sowie nationalen und internationalen Kollaborationspartnern.