Neuer Therapieansatz für genetische Erkrankungen

Biochemikerinnen des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) haben eine neue potenzielle Therapie gegen Erbkrankheiten entwickelt. Den Forscherinnen ist es gelungen, pflanzliche Substanzen zu identifizieren, die für eine Therapie der Aspartylglukosaminurie (AGU) und spätinfantilen neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (cLINCL) geeignet sein könnten.

Die Aspartylglukosaminurie (AGU) ist eine seltene Erbkrankheit, die zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen im Kindesalter und zu einer verkürzten Lebenserwartung führt. Viele Patientinnen und Patienten sterben bereits vor dem 30. Lebensjahr. Bisher gibt es für diese Erkrankung keine zugelassene Therapie. Bei der spätinfantilen neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (cLINCL) sind die Leitsymptome wie Epilepsie und Demenz bereits im frühen Kindesalter sichtbar, später erblinden die Patientinnen und Patienten, die in der Regel nicht älter als 20 Jahre werden. Obwohl es seit einigen Jahren eine Enzym-Ersatztherapie für cLINCL gibt, ist diese Therapie sehr teuer und erfordert einen invasiven Eingriff alle zwei bis drei Wochen.

Beide Erkrankungen werden durch Mutationen in den Genen für die Enzyme Aspartylglukosaminidase (AGA) beziehungsweise Tripeptidylpeptidase 1 (TPP1) verursacht und zählen zu den lysosomalen Speicherkrankheiten.

Damit funktionsfähige Enzyme synthetisiert werden können, muss die genetische Information durch den Vorgang der Transkription in eine Boten-RNA (mRNA) umgeschrieben werden. Hierbei entstehen zunächst Vorstufen der mRNA, die danach noch prozessiert werden, indem bestimmte Abschnitte entfernt werden. Nur wenn diese Prozessierung korrekt abläuft, kann auch ein Enzym wie AGA oder TPP1 synthetisiert werden. Bestimmte Gendefekte verhindern jedoch die richtige Prozessierung, sodass der mRNA wichtige Abschnitte fehlen und kein korrektes Enzym synthetisiert werden kann.

Prof. Ritva Tikkanen (Professur für Biochemie und Molekularbiologie) und ihre Mitarbeiterin Dr. Antje Banning haben kleine, natürlich vorkommende Substanzen identifiziert, die die Prozessierung der mRNA-Vorstufen bei Gendefekten korrigieren können. Dadurch entstehen trotz Mutation eine vollständige mRNA und aktive Enzyme. „Dadurch kann die Akkumulation der nicht abgebauten Eiweißstoffe aufgehoben werden, sodass die identifizierten Substanzen als Therapie für AGU und cLINCL geeignet sein könnten“, erklärt Tikkanen. „Da es sich um natürliche Substanzen aus Pflanzen handelt, sind die identifizierten Moleküle aus den Klassen der Methylxanthine beziehungsweise Flavonoide sehr nebenwirkungsarm und daher gut für eine Therapie geeignet.“

Etwa 15 Prozent aller genetischen Erkrankungen werden durch Mutationen verursacht, die zu Defekten bei der Prozessierung der mRNA führen. Daher besitzen die identifizierten Substanzen den Forscherinnen zufolge hohes Potenzial für die Anwendung bei zahlreichen anderen Erbkrankheiten, die auf ähnlichen Mutationen basieren. Die potenzielle Therapie wurde durch die JLU zur Patentierung angemeldet.

Originalpublikation:
Banning A, Tikkanen R. Towards splicing therapy for lysosomal storage disorders: methylxanthines and luteolin ameliorate splicing defects in aspartylglucosaminuria and classic late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Cells 2021;10:2813.